[发明专利]2,4,5-三取代-1,3-二硫戊环、其合成方法、其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类戊环化合物，尤其涉及一类具有抗肿瘤活性的2，4，5-三取代-1，3-二硫戊环及其制备方法，本发明还涉及它们作为抗肿瘤细胞增殖的应用，属于生物医药领域。 

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。发明人认识到，1，3-二硫戊环可能具有抗肿瘤活性。发明人进一步认识到，把1，3-二硫戊环作为抗肿瘤药效团进行结构修饰可能获得抗肿瘤先导结构。于是，发明人在1，3-二硫戊环的2，4，5-三个位置引入取代基，尤其在4，5-两个位置引入氨基酸形成了本发明。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一类具有抗肿瘤细胞增殖活性的化合物。 

本发明的目的之二是提供一种制备上述抗肿瘤细胞增殖活性的化合物的方法。 

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的： 

具有抗肿瘤细胞增殖活性的化合物，其结构为通式I所示： 

通式I 

其中，AA选自Ala，Arg，Asn，Gln，Gly，His，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Val，Tyr，Glu(O^tBu)或Trp。 

一种制备通式I化合物的方法，该方法包括： 

(1)在4N氯化氢/甲醇溶液中将二巯基丁二酸转变为二巯基丁二酸甲酯； 

(2)在浓盐酸存在下将二巯基丁二酸甲酯与1，1，3，3-四甲氧丙烷缩合制备得到 2-(2，2-甲氧基乙基)-4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环； 

(3)在LiAlH₄存在下将2-(2，2-甲氧基乙基)-4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环还原为2-(2，2-甲氧基乙基)-4，5-二羟基-1，3-二硫戊环； 

(4)在DMAP和DCC存在下Boc-L-氨基酸与2-(2，2-甲氧基乙基)-4，5-二羟基-1，3-二硫戊环偶联生成2-(2，2-甲氧基乙基)-4，5-二-(N-Boc-L-氨基酰氧甲基)-1，3-二硫戊环； 

(5)在4N氯化氢/乙酸乙酯溶液中将2-(2，2-甲氧基乙基)-4，5-二-(N-Boc-L-氨基酰氧甲基)-1，3-二硫戊环转化为2-(2，2-甲氧基乙基)-4，5-二-L-氨基酰氧甲基-1，3-二硫戊环。 

其中，所述的Boc-L-氨基酸选自Boc-L-Ala-OH，(Boc)₂-L-Arg-OH，Boc-L-Asn-OH，Boc-L-Gln-OH，Boc-Gly-OH，Boc-L-His-OH，Boc-L-Ile-OH，Boc-L-Leu-OH，(Boc)₂-L-Lys-OH，Boc-L-Met-OH，Boc-L-Phe-OH，Boc-L-Pro-OH，Boc-L-Ser-OH，Boc-L-Thr-OH，Boc-L-Val-OH，Boc-L-Tyr-OH，Boc-L-Glu(O^tBut)-OH或Boc-L-Trp-OH 

本发明的又一个目的是提供一种抗肿瘤的药物组合物，该药物组合物由有效量的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成，即将有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。 

本发明在肿瘤细胞模型和小鼠S₁₈₀肉瘤模型上评价本发明通式I化合物的抗肿瘤活性。体外和体内试验结果证明，本发明通式I化合物具有确切的抗肿瘤活性，临床在可作为抗肿瘤药物应用。 

附图说明