[发明专利]一种药物洗脱冠脉支架的包囊药物微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗心血管疾病的医疗技术，更具体而言涉及一种药物洗脱冠脉支架(DES)的包囊药物微球及其制备方法。

背景技术

药物洗脱冠脉支架，简称药物洗脱支架，经大量临床使用，结果表明：其在治疗冠心病(冠脉狭窄)方面疗效是确定的，它可显著减少支架术后内膜过度增生和晚期冠脉管腔丢失，从而降低节段内冠脉再狭窄及靶病变再次血运重建率(TLR)，其最终减少严重以及不良事件(MACE)的发生率，使其成为国内外目前治疗冠脉狭窄的冠心病主要手段之一。但随着DES的广泛应用，DES的安全性，特别是迟发晚期支架内血栓形成(LAST：Late Stent Thrombosis)一直是众多学者和临床医生关注的问题之一，其中，对于LAST定义一般是指支架术后一年后出现的血栓形成。

在大量临床研究中发现，与金属裸支架(BMS)相比，DES术后新生内膜面积及内皮化的支架支柱比率显著降低。统计学资料表明BMS术后2个月有84％以上的支架支柱可被新生内皮覆盖，而DES术后2个月仅仅有45％的支架支柱被新生内皮覆盖，并且这种内皮化不完全的状态可延续至术后40个月以上。

通常，组成DES的三大要素是：(1)药物的输送平台--不同材质和不同结构的金属支架或非金属支架(目前尚未用于临床)。(2)药物的″储仓″，即能携带药物，并在体内可以缓慢释放药物的多聚物[即高聚物：Polymer]，目前使用的有PEG(聚乙二醇)，PLA(聚乳酸)，PCL(聚己内酯)，PBMA(聚甲基丙烯酸丁脂)，PEMA(聚甲基丙烯酸乙酯)，PEVA(聚乙烯乙酸乙烯脂)，PU(聚氨脂)，SIR(有机硅橡胶)，PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)及PC(聚磷酸胆碱)等。有的随药物洗脱(释放)而降解，有的不能降解而长期附在支架上。(3)药物：目前进入临床应用的主要有两大类：一类是免疫抑制药，例如雷帕霉素及其衍生物(tacrolimus FK 506，和everolimus，ABT578以及霉酚酸)；另一类是抗增殖药例如紫杉醇，防线菌素D，酪氨酸激酶抑制药，血管肽素，Bastimastac，C-myc反译单核苷酸，基底膜蛋白多糖和合成型CDK抑制药Flaropiridol。它们当中，雷帕霉素和紫杉醇已有商品进入市场。此外，正在研究的药物有酪氨酸激酶受体抑制药，抗炎药(例如皮质激素-地塞米松)以及具有抗氧化作用的维生素，他汀类调脂药等。

目前采用现有技术制造的DES已得到广泛的使用，如已被美国FDA批准上市，并在国外、国内临床中广泛应用的是美国强生公司(Cordis)的BX Velocity^TM雷帕霉素洗脱支架。所使用的药物是雷帕霉素(Sirolimus，商品名为Rapamusyon)这是类大环内脂类药物，化学结构与环孢菌素A，FK506相似，该类药具有抗菌与抗细胞增殖的作用。该类药物，目前在临床上主要用于预防器官移植时所引起的排异反应，作用机理是阻止细胞从G1期到S期的转变，阻断T细胞的繁殖，从而阻止mRNA转录和PCNA繁殖。

另一个DES的实例也是被美国FDA批准上市，并在临床中使用的是美国波士顿科学公司生产的紫杉醇洗脱支架TAXUS，与雷帕霉素不同的是，紫杉醇是从太平洋紫杉树中提炼出来的，有20个碳原子为骨架的二帖类化合物，是类天然抗癌药物。其作用机理是阻止细胞的有丝分裂，稳定微管，阻止细胞的迁移和信号的传递，在体内外研究中它都显示了下述功能：阻止新生内膜的增生，阻止平滑肌细胞的繁殖与迁移。

前述临床中使用的现有DES中，药物是分散在多聚物中，而多聚物被采用各种方法牢固地涂覆在支架表面上。多聚物若是不能降解型的，则在药物被释放完后仍然牢固地覆盖在支架表面；而多聚物若是可降解型的，则在药物被释放的同时逐渐地呈低分子量物(碎片)进入血液而被消除。

在临床中DES是非常受欢迎和有效的，正因为如此，它的不足之处才引起临床医生和医疗器械生产制造商的极大关注，主要不足是指：LAST及晚期支架贴壁(血管内壁)不良问题。国际著名心血管专家，美国Vermani教授从病理学角度指出，在LAST诸因素中，多聚物的存在与支架内皮化延迟，晚期支架贴壁不良，以及多聚物引发的高致敏性(可降解的多聚物在降解中生成的物质引起的)和炎症反应等都有着直接的关系。