[发明专利]2,4－二氨基喹唑啉类化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有潜在药物活性的2，4-二氨基喹唑啉类化合物及它们的合成方法。

背景技术

2，4-二氨基喹唑啉类化合物是一类具有抗HIV、抗肿瘤，脊髓性肌萎缩症等药物活性的杂环化合物。例如：三甲曲沙(英文名：Trimetrexate，缩写为TMQ)、派利特林(英文名：Piritrexim，缩写为PTX)等是非核苷类逆转录酶抑制剂，在治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的获得性免疫缺陷综合症(AIDS)中，由于具有高效、低毒、高选择性等特点而倍受关注(Masur H.et al.J.Infect.Dis.1993，167，1442；Falloon J.et al.Clin.Res.1990，38，361A；Das，K.et al.J.Med.Chem.2004，47，2550-2560)。尤其是最近发现该类化合物对脊髓性肌萎缩症具有较强药物活性，成为当前研究热点(Thurmond J.et al.J.Med.Chem.2008，51，449-469)。

2，4-二氨基喹唑啉类化合物合成过程中，类似式(I)化合物早期报道的合成方法是：由反应底物在DME(N，N-二甲基乙酰胺)中于145℃下与碳酸胍搅拌回流反应3.5小时制得，该方法由于采用传统的溶剂法加热合成，不但使用有机溶剂造成环境污染，而且产物后处理过程复杂，处理过程中难以将溶剂去除干净，此外，反应温度相对较高以及合成产率较低都是一系列存在的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有潜在药物活性的新的2，4-二氨基喹唑啉类化合物以及它们的绿色化学合成方法。

本发明所提供的2，4-二氨基喹唑啉类化合物，结构如式(I)，

式(I)

其中Y为O、S、NH、F、Cl、Br、I；Z为O、S、NH；

R₁，R₂为氢烷基、烷胺基、芳基、稠芳基、环烷基；

X为F、Cl、Br、I；

这里，R₁，R₂优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、取代的吡啶基、吲哚基、咪唑基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯甲基、苯乙基或苯丙基。

本发明2，4-二氨基喹唑啉类化合物可以采用如下方法来合成：

先采用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与胍盐在无溶剂条件下，直接混合充分研磨均匀后，置于一定温度条件下(95～130℃)反应，即生成式(IV)结构的，(IV)与亲核试剂反应合成式(I)目标产物。

本发明的目的在于提供一种合成方法简单、环境污染小、产率高且稳定的绿色化学合成方法，用于合成式(IV)化合物，再由式(IV)化合物出发合成一系列新的2，4-二氨基喹唑啉类化合物(I)。

2，4-二氨基喹唑啉类化合物作为目前研究的热点化合物，对于苯环上多取代特别是多卤代衍生物未见任何报道，而卤代化合物特别是含氟化合物由于氟原子的诱导效应、伪拟效应使得化合物药物活性成倍提高，含氟药物、农药的研究成为药物和农药研究开发的热点。本发明合成通式(I)所示化合物合成方法如下，由易得原料多卤代间苯二甲腈(如2，4，5，6-四氯-1，3-间苯二甲腈，2，4，6-三氟-5-氯-1，3-间苯二甲腈，2，4，5，6-四氟-1，3-间苯二甲腈)出发，通过创新合成方法先合成式(IV)化合物，在此基础上对其进行结构修饰，获得具有潜在药物活性的通式(I)所示的2，4-二氨基喹唑啉类化合物。

具体实施方式

合成本发明的2，4-二氨基喹唑啉类化合物方法如下：

先采用式(II)结构的多卤代间苯二甲腈与式(III)结构的胍盐在无溶剂条件下，充分研磨混合均匀后，置于一定温度(95～130℃)下反应，即生成式(IV)结构的，(IV)与亲核试剂反应合成式(I)目标产物，具体反应式如下：

其中Z为O、S、NH、F、Cl、Br、I；

Nu-为卤素、胺基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳胺基、芳硫基；

R为氢、烷基、芳基、稠芳基、环烷基；

X₁，X₂，X为F、Cl、Br、I；