[发明专利]5/7/6型13(15)位环氧紫杉烷二萜化合物，其药物组合物和用途

说明书

技术领域：

本发明属于化合物和药物技术领域，具体地说，涉及抗肿瘤活性的半合成5/7/6型13(15)环氧紫杉烷二萜化合物，其合成方法以及它们在治疗肿瘤疾病中的应用。

背景技术：

紫杉醇是一种结构新颖，抗肿瘤机制独特的新型抗癌药物，是近二十年来各国科学工作者的研究热点。到目前为止，从红豆杉属植物中共分离得到了400余个紫杉烷二萜。按骨架类型，可将这些天然的紫杉烷二萜分为六大类，即6/8/6型，5/7/6型，6/10/6型，6/5/5/6型，6/12型，5/6/6型。其中，6/8/6骨架类型的最为常见，化合物数量为总数的2/3。5/7/6型化合物是近年来迅速发展起来的一类新成份，现数量位居第二(李正邦，陈东林，王锋鹏，华西药学杂志，2000，15，43)。然而与6/8/6环系相比，有关5/7/6环系紫杉烷二萜的化学反应，结构修饰和构效关系研究的报道非常少。因此，目前大量的5/7/6型紫杉烷二萜在分离后仅作为废弃物被丢弃，这对资源造成巨大的浪费。Taxchinin A是最先确定结构的5/7/6型紫杉烷二萜，它以较大的量存在多个红豆杉属的植物中。

迈克尔受体是烯键或炔键与吸电子基团共轭相连形成的官能团，含有这样官能团的化学小分子能与亲核试剂发生迈克尔加成反应，因此称为迈克尔反应受体分子。迈克尔反应受体分子是一类重要的生理活性分子，它们直接或间接参与许多生命过程，同时也是细胞中许多信号转导途径的调节者，在化学生物学研究中起着重要的作用(赵勤实；丛玉文；化学进展，2007，19，1972)。迈克尔受体分子CRA-3386

作为cruzain抑制剂用于治疗查格斯病已经进入临床研究(Palmer，J.T.；Rasnick，D.；Klaus，J.L.；United States Patent Publication No.6287840，2001)，另一个迈克尔受体分子AG7088是鼻病毒抑制剂也已经进入二期临床研究(Dragovich，P.S.；Prins，T.J.；Zhou，R.；Brown，E.L.；Maldonado，F.C.；Fuhrman，S.A.；Zalman，L.S.；Tuntland，T.；Lee，C.A.；Patick，A.K.；Matthews，D.A.；Hendrickson，T.F.；Kosa，M.B.；Liu，B.；Batugo，M.R.；Gleeson，J.P.；Sakata，S.K.；Chen，L.；Guzman，M.C.；Meador，J.W.3rd；Ferre，R.A.；Worland，S.T.；J.Med.Chem.2002，45，1607)，有趣的是AG7088结构的衍生物KZ7088具有显著的抗SARS病毒活性引起广泛地关注(Sirois，S.；Wei，D.Q.；Du，Q.；Chou，K.C.；J.Chem.Inf.Comput.Sci.2004，44，1111)。因此，迈克尔反应受体分子作为一类重要生理活性分子，广泛用于药物设计。

天然产物具有结构复杂性和多样性，是大自然经过几千年甚至上万年漫长的进化选择出来的，因此天然产物来源的迈克尔受体化学小分子可能表现出更为有趣的生理活性。

迄今，现有技术中未有5/7/6型13(15)环氧紫杉烷二萜的类似物、合成方法和用途的报道。

发明内容：

基于此，本发明设计以骨架新颖而自然界中含量较大的5/7/6型紫杉烷二萜为模板，在分子中构建不饱和酮单元，以发现具有生物活性的化合物，并充分利用植物资源。目的在于提供一类5/7/6型13(15)环氧紫杉烷二萜的类似物、它们的合成方法和在抗肿瘤疾病的用途。这类化合物通过在天然5/7/6型紫杉烷二萜骨架上构建六元环外不饱和酮，并将13，15位环和为呋喃环得到。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

通式(I)所示5/7/6型13(15)位环氧紫杉烷二萜化合物，在5/7/6型紫杉烷二萜骨架的C环上构建六元环外不饱和酮单元，并将13，15位环和为呋喃环结构单元，

其中，R₁为氢或是α取代的羟基或是α取代的C₂-C₈酰氧基；

R₂为氢或是β取代的羟基，或是β取代的C₂-C₈酰氧基，或是，当6位和7位间含有烯属双键时，R₂为氢；

R₃为α取代的羟基，或是α取代C₂-C₈酰氧基，或是羰基；