[发明专利]一种促进载抗生素骨水泥局部药物释放的方法

说明书

技术领域

本发明属人工关节载抗生素骨水泥药物释放，具体涉及一种促进载抗生素骨水泥内药物的释放的方法。

背景技术

感染是人工关节置换术后最常见且最严重的并发症之一。尽管近年随着无菌技术、围手术期抗生素及外科医师无菌观念的不断发展，其发生率已降至1％-5％，但由于手术例数不断增加，感染例数仍迅速上升。美国每年50万例人工关节置换中，感染的例数高达5000-10000，平均每例治疗费用高达60 000美元，病人需经历6-18个月的身心折磨。我国虽尚无大宗病例的统计数据，但由于庞大的人口基数和人口结构老龄化，对于人工关节置换术后感染的报道及治疗费用逐年剧增，并且后果堪忧，往往致残。

传统的感染治疗方案包括人工假体取出、局部清创及长期大剂量静滴抗生素，但由于感染灶局部抗生素浓度低、异物导致局部免疫逃逸、菌株毒力高、细菌耐药、菌膜形成阻滞抗生素渗透，所以感染极易迁延或复发。此外引起感染的细菌谱不断变化，耐药菌株不断增加，致使临床敏感抗生素减少，感染越来越难治。众多患者需反复取出假体和清创，直至行关节融合甚至截肢，不仅延长住院时间、增加并发症和毒副反应风险，而且大大提高病残率和病死率，给病人、家庭乃至社会带来极大的痛苦和负担。

使用载抗生素骨水泥防治人工关节置换术后感染在临床应用日益广泛。将骨水泥与抗生素混合，使抗生素自骨水泥表面和内部大量长期释放，有效地发挥抗生素的局部抗菌作用。运用于骨水泥的抗生素必须满足一定的特性：(1)较高的热稳定性，耐受骨水泥聚合时的高温，(2)较强的水溶性，可溶解于体液中从而得到释放，(3)较高的化学稳定性，不会因接触血液、脓液及纤维素等而失去活性，(4)较低的过敏性和毒副作用，(5)对内植物相关感染的致病菌谱广泛敏感，天然耐药菌株较少，(6)较低的蛋白结合率，(7)合适的分子量和颗粒大小，易于从骨水泥中释放。各类抗生素中以氨基糖甙类和糖肽类效果最佳，应用最为成熟。与静滴抗生素相比，载抗生素骨水泥在降低血药浓度的同时，可显著提高感染灶局部的抗生素浓度。大量临床短、中期随访及基础研究显示，其在抗菌性能及毒副反应方面较传统的静滴抗生素具备显著的优势。目前FDA已批准部分商业化载抗生素骨水泥产品用于治疗人工关节置换术后感染，而用于预防人工关节置换术后感染的载抗生素骨水泥的商业化产品已在欧洲临床正式应用。但是近来药物基础研究显示，载抗生素骨水泥后期药物释放缓慢且有限，大部分包埋于骨水泥深部的抗生素永难释放。超长期的亚治疗浓度的局部抗生素易致细菌基因突变耐药和选择耐药，且对菌膜无效，此外其粗糙的表面可进一步作为细菌黏附分泌形成菌膜的载体，上述机制导致感染迁延甚至难治。临床长期随访数据显示，使用载抗生素骨水泥治疗人工关节置换术后感染，复发率仍可达4％-15.1％，60％-89％病原菌对原抗生素耐药。因此如何增强载抗生素骨水泥的局部药物释放，并采用一定的理化手段阻止病原菌耐药甚至形成菌膜已成为人工关节置换术后感染防治的研究关键。迫切需要开发一种新颖有效的防治人工关节置换术后感染的方法和装置。无疑它的研制成功将具有良好的应用前景和巨大的经济效益。

发明内容

本发明的目的是提供一种促进载抗生素骨水泥局部药物释放的方法，通过以下步骤实现：取注射负荷一定抗生素浓度的丙烯酸骨水泥，置于含磷酸缓冲液(模拟体液条件)的容量瓶内，在容量瓶内注射微泡剂，将超声探头安置于容量瓶底部，启动超声发生装置，低频超声波作用于骨水泥周围体液或溶液，超声波频率应为20-100KHz，空间平均时间平均强度为20mW/cm²-3W/cm²，模式包括连续式和脉冲式，占空比应为20％-100％，调制脉冲频率应为1Hz-10KHz。

本发明的丙烯酸骨水泥中负荷的抗生素包括氨基糖甙类、糖肽类抗生素、抗真菌类抗生素，氨基糖甙类抗生素包括庆大霉素、妥布霉素，糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁，抗真菌类抗生素包括两性霉素、酮康唑、克林霉素、达托霉素或利奈恶胺，抗生素负荷比例为1％-10％。