[发明专利]一种芬司匹利的制备新方法

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种制备芬司匹利的新方法。

背景技术

本发明的背景技术如下：

美国专利(US3399192)采用4-哌啶酮生成1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4，5]癸-2-酮，然后再和1-氯-2-苯基乙烷反应生成芬司匹利。在这条合成路中，先将4-哌啶酮生成4-羟基-4-(1-硝基)甲基哌啶，然后使用雷铌镍高压加氢还原硝基成氨基。雷铌镍高压加氢还原是一步易燃易爆的反应，雷铌镍在使用中特别容易自然起火发生爆炸，工业化生产很危险，需要特殊的防爆车间生产。4-羟基-4-(1-氨基)甲基哌啶和光气闭环生成1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4，5]癸-2-酮。光气是一种剧毒的化学毒气(曾经作为化学武器在战争中使用)，生产中需特殊的生产车间同时合成光气用特殊的管道输送使用，如果发生泄漏非常危险。然后1-氧杂-3，8-二氮杂螺[4，5]癸-2-酮和1-氯-2-苯基乙烷反应生成芬司匹利，该步反应收率低、副产物多，产物要多次重结晶，增加了芬司匹利的生产成本。瑞士专利(US4028351GB1495647)采用1-苯乙基-4-哌啶酮合成1-苯乙基-4-羟基-4-(1-硝基)甲基哌啶，也同样使用雷铌镍高压加氢还原成1-苯乙基-4-甲氨基-4-羟基哌啶，然后和光气反应生成目标产物芬司匹利。存在的生产危险和美国专利是同等的。最近的Synthetic Communications(24：10，1483-1487)发表论文的合成路线中同样使用到剧毒的光气，其他原料的价格也十分昂贵。以上资料所述路线均存在较大危险性，成本高昂，不利于工业化大规模生产。

本发明的目的是提供一条经济、安全、环保的芬司匹利绿色合成路线，适合于工业化大规模生产。

发明内容

芬司匹利合成路线为：用1-苯基乙胺和丙烯酸甲酯为原料，使用乙醇为溶剂经过Michae加成得到三级胺，三级胺通过Dieckman缩合，高效地合成原料1-苯基-4-哌啶酮，薄层层析检测未发现原料，说明转化率高，经过重结晶可以得到纯的1-苯乙基-4-哌啶酮；1-苯乙基-4-哌啶酮通过Reformatsky反应生成1-(2-苯乙基)-4-羟基-4-乙酸乙酯哌啶，然后Curtius重排后得到产物芬司匹利。

我们发明的是一条全合成Fenspiride的路线，相对于美国和瑞士的专利中使用高压加氢和光气来说是一条经济、安全、环保的绿色合成路线。

具体实施方式

下面通过实施例进一步描述芬司匹利的全合成

在100L反应釜中加入40L甲醇，搅拌下投料2-苯乙胺3公斤和丙烯酸甲酯20L，回流10h，减压蒸去甲醇得双脂胺；双脂胺加水20L，浓盐酸5L溶解，回流10h，降温至0℃，用20％NaOH中和至pH＝12，过滤得淡黄色粉末产物N-苯乙基-4-哌啶酮；加入1-溴乙酸乙酯5L，TLC检测1-溴乙酸乙酯反应完全，滴加甲苯-乙醚溶液(1∶2)10L，搅拌2h，TLC检测N-苯乙基-4-哌啶酮反应完，过滤，粉末于60℃真空干燥，产物溶于甲苯5L中，加入85％水合肼10L，室温反应5天，减压蒸馏，重结晶得淡黄色晶体；加入4N HCl5L，降温至5℃，加入10％NaNO₂溶液10L，反应24h，加入氨水中和至中性，甲苯萃取，每次10L，水洗甲苯至中性，浓缩至粘稠状，石油醚结晶，得到白色粉末，即得芬司匹利。