[发明专利]三维网状结构医用水凝胶颗粒制备工艺和应用

说明书

技术领域

本发明涉及将高分子材料通过交联制备成水凝胶颗粒的方法，并将获得的凝胶颗粒与药物相结合，或直接将凝胶颗粒用于治疗部位，以在临床上实现医学用途。

技术背景

水凝胶是一种特殊的分散体系，其中胶体颗粒或高聚物分子互相联结，形成空间网状结构，在网状结构的孔隙中充满了液体。

发生交联反应的凝胶，由于形成了共价交联网络，凝胶特性表现为溶胀而不溶解。由于水凝胶中存在大量的亲水基团，如-OH，一CONH₂等，因此能够吸收并保持大量水分，使重量和体积都有明显增加。

水凝胶具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。对低分子溶质具有良好的透过性。使用化学的方法改变水凝胶的结构，可以调控水凝胶的溶胀度。这些性质使得水凝胶可广泛应用于生物医学和药剂学领域。

水凝胶交联度的控制直接影响到凝胶三维网状结构的均匀程度和稳定性。

其中，在明确反应物和交联剂的前提下，主要的影响因素包括二者间接触反应的均匀程度，以及反应体系中温度、pH值的控制等。

充分反应得到的水凝胶，应具有理想的三维网状结构及立体阻隔，从而在应用上表现出性质的均一性和稳定性。

对交联反应中使用的有机溶剂以及反应剩余交联剂量的控制，对于水凝胶的应用安全，尤其是在生物医学和药剂学方面的应用安全，有着直接的影响。

发明内容

本发明中通过控制反应物的用量、交联剂的种类和用量、交联温度等因素，可以制备不同规格的水凝胶颗粒，在临床选择性使用，以满足不同的要求。

制备获得的凝胶颗粒可以通过质子相关光谱法和高倍显微镜分别测定其粒径。

其中，凝胶颗粒包合药物的释放速率主要由水凝胶的交联度，骨架松弛速率以及水分子扩散进入的速率决定。水凝胶骨架中某些化学键在特定环境中被酶解或水解，导致聚合物骨架从表面或整体开始溶蚀，药物随着骨架的解体而向外释放。

本发明通过特定的制备工艺，可以将高分子材料，通过交联的方法形成三维网状结构。

该三维网状结构可以通过包合药物以到达缓释和控释的目的。

本发明中使用的高分子材料包括多糖聚合物、纤维素聚合物。

多糖聚合物在更多情况下表现出较好的生物相容性，可以广泛地应用于植入性药物的包合。

本发明交联反应所选择的交联剂包括环氧化合物、酯类、醚类化合物。

本发明中交联剂和反应物的用量比例范围为1∶50～1∶5000

应用不同的交联剂和反应物的组合，以及不同的用量比例，产生的三维网状结构可以适用于不同药物的包合。

本发明涉及的交联反应体系，其过程温度应控制在20℃～60℃。

加热装置应能够保证体系温度迅速到达设定温度并保持稳定。随着反应的进行，需要对体系温度进行变化。在体系反应的前期，要求温度不低于30℃。

交联反应的前期需要通过搅拌使反应物和交联剂充分接触。搅拌器的转速在某些情况下会对交联的程度以及网状结构产生影响，因而合适的转速因素应被充分考虑。而搅拌子或搅拌浆的形状会影响反应物和交联剂充分接触的效率，从而对最终交联产物的均一性产生作用。体系反应前期应保持恒速搅拌不少于2小时。

在某些反应体系中，通过机械振荡的方法使反应物和交联剂充分接触也可以获得理想的效果。

本发明中，交联反应可以在体系pH值3.0～10.0的范围内进行，

在反应结束后，应将体系pH值调节到6.5～8.5的范围内。最终pH值的确定与水凝胶的使用环境，以及预包合的药物分子相关。

调节pH值的试剂为无机酸和无机碱。

无机酸中常用为盐酸。

无机碱中常用为氢氧化钠和氢氧化钾。

无机酸和无机碱在使用前，应预先配制成0.1mol/L～1mol/L。

最终制得的水凝胶需要经过透析处理过程。

透析液由无机盐和水配制而成。其中，无机盐包括磷酸盐、硫酸盐和氯化钠；水为经过严格处理的纯化水或注射用水。

透析过程可以是静态的或者是动态的；也可以在整个过程中采用不同的方式。

透析液的用量和水凝胶量的比例为500∶1～5000∶1。

透析的均匀程度在整个水凝胶的制备工艺中至关重要。因此有必要对水凝胶进行预处理，以保证凝胶和透析液充分地接触。由于交联条件的不同，水凝胶的三维网状结构呈现出不同的立体阻隔。当所制备的凝胶表现出不同的立体阻隔时，其透析过程中相应条件也需要调整。充分透析的凝胶才能够达到使用的安全性以及对药物分子的包合力的要求。