[发明专利]一种3－乙氧基－4－癸氧基硝基苯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗球虫药物4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(敌球素)的中间体的制备方法，尤其涉及一种3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备方法。

背景技术

在饲养家畜和家禽的过程中，家畜和家禽很容易受到球虫感染而引发一系列球虫病，从而影响到养殖业的产量和质量，今年全球畜牧业对球虫感染引起的球虫病及其治疗的投入较以前大量提高，抗球虫的兽药也广泛应用于畜牧业，抗球虫药4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(敌球素)由于其用量大，基本无毒副作用，并且停药代谢快，一周即可代谢完全，不易产生抗药性，使得其在抗球虫药市场前景广泛，因此，制备4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯对于抗球虫药和兽药的研发应用都有着重要的意义。

关于4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯的全合成鲜见文献报道，只在英国专利(公开号1469416，喹啉衍生物的制备过程)披露了一种通过重氮偶联的方法在苯环上引入氨基，得到关键中间体3-乙氧基-4-癸氧基苯胺，但是这种方法反应条件较为苛刻，原料商业上供应较少，且价格昂贵，而且后处理比较复杂，收率和产品纯度都不理想，因此不利于工业化生产。

发明内容

本发明为了解决上述技术问题，提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作、原料来源广泛且无损环境的抗球虫药物4-羟基-6-癸氧基-7-乙氧基-3-喹啉羧酸乙酯(敌球素)的中间体3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备方法。

本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：本发明的3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯以式(I)表示，3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备方法，按照如下步骤获得：

A.2，2-二甲基胡椒环的制备：

在反应器中加入丙酮2～10份，邻苯二酚1倍和缩合剂0.005～0.01份，搅拌回流反应，反应结束后减压除去溶剂得到以式(II)表示的2，2-二甲基胡椒环；

B.5-硝基-2，2-二甲基胡椒环的制备：

在反应器中加入2，2-二甲基胡椒环1份，冰乙酸5～6份，在冷却和搅拌条件下滴加硝酸1.5～3份，搅拌反应结束后倒入水中，过滤收集固体得到以式(III)表示的5-硝基-2，2-二甲基胡椒环；

C.3，4-二羟基硝基苯的制备：

在反应器中加入5-硝基-2，2-二甲基胡椒环1份，乙醇10～15份和稀盐酸溶液5～20份，搅拌回流反应，反应结束后冷却至25度，过滤收集固体得到以式(IV)表示的3，4-二羟基硝基苯；

D.3-羟基-4-癸氧基硝基苯的制备：

向反应器中加入3，4-二羟基硝基苯1份、乙醇10～15份、苄基三乙基氯化铵0.01～0.02份和溴癸烷1～1.5份，搅拌下回流进行取代反应，反应完成后减压除去溶剂，冷冻结晶，过滤收集固体得到以式(V)表示的3-羟基-4-癸氧基硝基苯；

E.3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备：

向反应器中加入3-羟基-4-癸氧基硝基苯1份、有机溶剂1～2份、30％氢氧化钠水溶液1～2份、碘化钠0.003～0.01份和乙基化试剂1～1.2份，搅拌下回流进行取代反应，得到3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯。

作为优选，所述的A步骤中所用的缩合剂为对甲基苯磺酸或者五氧化二磷，以五氧化二磷为优，反应时间为24～48小时，以36小时为优，丙酮用量为7份。

作为优选，所述的B步骤中所用的硝酸浓度为30～65％，以65％为优，反应温度为-15～0℃，以-5℃为优。

作为优选，所述的C步骤中所用的稀盐酸溶液的浓度为1～5％，以2％为优。

作为优选，所述的D步骤中所用的溴癸烷用量为3，4-二羟基硝基苯的1.1倍。

作为优选，所述的E步骤中所用的有机溶剂是甲醇或乙醇，乙基化试剂为硫酸二乙酯或者溴乙烷。

本发明的有益效果是：

1.采用全新的合成路线，对该产品的量产有着重要的理论指导意义和实际操作意义。

2.各步采用的原料均为市售，来源广泛，供应充足。

3.本反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作，经过五步反应得到产物，易于控制，无需复杂的设备，大大降低了对环境的污染。

具体实施方式

下面通过实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。

实施例1：本实施例的一种3-乙氧基-4-癸氧基硝基苯的制备方法，按照如下步骤进行：

A.2，2-二甲基胡椒环的制备