[发明专利]二乙酰基二苯庚烷防治慢性髓源性白血病的药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及天然药物化学和药理学领域，具体而言，本发明涉及3，5-二乙酰基-1-(3-甲氧基-4，5-二羟基苯基)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)庚烷及其可药用盐在制备防治人慢性髓源性白血病药物中的新医药用途，该化合物被发现对人慢性髓源性白血病细胞株(K562)及其阿霉素耐药株(K562/ADR)体外增殖具有强效抑制作用，可以预期用于制备治疗相关的人慢性髓源性白血病的药物用途。

背景技术

肿瘤多药耐药(multidrug resistance，MDR)是指一种药物作用于肿瘤使之产生耐药性后，对其未接触过的、结构无关、机制各异的多种抗肿瘤药物也具有交叉耐药性；也即肿瘤细胞对结构、细胞靶点和作用机理迥然不同的抗癌药物同时产生耐药的现象，是肿瘤化疗失败的最主要原因之一。MDR的形成机制非常复杂，目前研究报道显示，MDR可能跟P-糖蛋白(PgP)、多药耐药相关蛋白(MRP)、谷胱甘肽-s-转移酶(GST)、拓扑异构酶II(Topo II)、蛋白激酶C(PKC)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和DNA损伤修复相关酶等的表达及活性改变有关。MDR逆转剂的使用是目前克服多药耐药性的一种重要的解决途径。故此，寻找MDR逆转剂、探讨先导化合物逆转MDR和抗MDR的机理有着重要的理论意义和实用价值。

近年来研究者发现了多种化学逆转剂，如维拉帕米(VRP)、环孢菌素A(CsA)、三苯氧胺等，但这些化学逆转剂大都存在作用靶点单一，体内应用可引起不同程度的不良反应或逆转效果不佳等问题，从而限制了其临床应用。于是国内外有些学者转向从中药中寻找高效、低毒、多靶点的逆转剂，并已在白血病、肝癌、乳腺癌、口腔上皮样癌等肿瘤对长春新碱(VCR)、阿霉素(ADR)、柔红霉素(DNR)、依托泊苷(VP-16)等多种化疗药物的MDR逆转方面取得一定的疗效。因此，从中药有效成分中发掘肿瘤MDR逆转剂、并对其作用机理进行深入研究成为中药MDR逆转剂研究的热点之一。

综上所述，从新的天然药物来源中，利用对多药耐药性MDR细胞有效抑制的药效学模型，发现新的先导化合物，是本发明的思路。依此思路，本发明人选择了从姜科植物中寻找人慢性髓源性白血病MDR细胞逆转性先导化合物为新药研发和本发明的主线。

人慢性髓源性白血病是中国多发和常见重型传染性疾病，白血病细胞耐药是临床白血病化疗的难点之一，而白血病细胞一旦发生耐药，细胞的许多生物学特性发生改变，且对多种药物交叉耐药。人类红成髓细胞白血病细胞系K562是由Lozzio等于1975年从1例处于母原细胞危象中的慢性髓系白血病患者的胸膜渗出液中建立的，具有费城染色体(Ph)。因其在受到多种因素的诱导时，具有向红系，单核系或巨核细胞系分化的能力，还可以借其观察对血红蛋白合成量的影响，故多作为细胞分化研究的细胞模型；人K562细胞常作为筛选人慢性髓源性白血病的重要体外培养细胞模型。

本发明采用国际通用准则，将K562细胞与临床治疗人慢性髓源性白血病的一线用药阿霉素(ADR)共同培养，逐渐增加药物浓度，最后建立耐阿霉素的细胞K562/ADR株。以此为体外筛选模型，本发明人继而从姜科植物等天然药物中寻找对人慢性髓源性白血病细胞株(K562)及其阿霉素耐药株(K562/ADR)体外增殖均具有抑制活性的MDR逆转活性先导化合物。

姜科植物广布于中国各地，较为著名和常用的包括生姜(Zingiberofficinale)、姜黄(Curcuma Longa L.)、蓬莪术(Curcuma phaeocaulis valeton)、温郁金(Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling)、高良姜(Alpinia officinarumHance)等，主要有温胃散寒，消食止痛，行气破血，清心解郁，消积化瘀，利胆退黄等功效。中药材郁金包括温郁金、广西莪术、姜黄、蓬莪术等的干燥根茎或块根，主要用于经闭痛经、胸腹涨痛、刺痛、热病神昏、癫痫发狂、黄疸尿赤等。商品有黄郁金、黑郁金、白郁金、绿郁金，一般以黄郁金为佳。对中毒性肝炎有保护作用，具抗真菌作用，姜黄醇和姜黄素还有显著降血脂作用。莪术归肝脾经，用于徵叚痞块，瘀血经闭，食积涨痛，早期宫颈癌等。药用抗肿瘤、抗菌、升白、抗血栓等作用。高良姜主要分布于我国南部，按照产地不同分为广东、广西、台湾、海南四种，归脾、胃经，用于脘痛冷痛、胃寒呕吐、嗳气吞酸等，用于治疗溃疡、心绞痛等。