[发明专利]一种聚合物胶束载药系统及其制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种聚合物胶束载药系统及其制备方法。

(二)背景技术

临床应用的抗肿瘤化疗药物大多为难溶性药物。它们由于溶解度很小，很难在人体水溶性环境中溶解并被机体吸收，生物利用度低。包括增溶、助溶和采用微粒给药系统等制剂学技术，能够在一定程度上改善难溶性药物的溶解度，但存在的问题依然比较突出，比如在体内遇到体液的不稳定性，以及所应用的增溶材料或溶剂存在的毒性等。因此，根据抗肿瘤药物的结构和理化性质设计合成新型药物载体，是实现安全高效抗肿瘤新制剂需要解决的关键问题之一，也是研究和开发具有自主知识产权医药产品的必经之路。

两亲性高分子聚合物胶束作为难溶性药物载体材料，是近几年用于提高难溶性药物溶解度的一个新手段。聚合物胶束是由两亲基团在溶剂中自发形成的核-壳状结构，和常用的表面活性剂相比，具有较低的临界胶束浓度和稳定的空间结构，能够体现出特有的生物稳定性。通过对亲水、疏水二部分基团的选择和修饰，可赋予聚合物胶束不同的特性，以满足不同药物结构和给药部位的要求。纳米尺寸的聚合物胶束还具有“增强了的渗透和滞留作用”，对于肿瘤靶向治疗有特殊意义。

聚合物胶束作为药物载体存在的主要困难包括：(1)胶束内部载药量受到胶束核结构大小的限制；(2)载药胶束在体内水性环境中因解聚而导致药物的提前释放。要解决这二个问题，需要对载体与药物在化学结构之间进行分子互补性设计。从所包裹药物的结构特征出发，设计胶束载体分子适宜的亲水基团和疏水基团，构建具有高载药量、良好生物稳定性的聚合物胶束。

水杨酸是能将难溶性药物溶解度提高的向水性化合物，它在水中呈微溶，化学结构为苯环上带有相邻的一个羧基和一个羟基。它不仅含有π键，而且是以难溶性药物大都具有的苯环结构存在。它主要是通过π键与难溶性药物的苯环相互作用，增加了和难溶性药物之间的作用力，从而提高了难溶性药物在水中的溶解度，同时也增加难溶性药物进入水溶性介质后的稳定性。研究表明紫杉醇在3.5M水杨酸钠水溶液中的溶解度为5.543mg/ml，这与紫杉醇在纯水中的溶解度(0.3μg/ml)相比，增加了大约18,000倍。事实上，水杨酸钠对于难溶性药物的增溶性已广为人知并加以利用，它常被加在体外释放介质中营造漏槽条件。但是作为小分子化合物，水杨酸钠作为药物载体时，容易随药物进入细胞，产生毒性。因此，需要将水杨酸与其他化合物接枝或嵌段共聚成高分子化合物作为药物载体材料。

壳聚糖，是天然存在的、阳离子多糖。可生物降解，具有良好的生物相容性。由于壳聚糖具有一系列特殊的化学和生物性质，适合作为药物的控缓释载体，被广泛用于制剂研究。然而，由于壳聚糖呈高分子量、高粘性和高乙酰化，使得它不溶于一般的有机溶剂和水，这为其广泛应用造成了很大困难。为了改进其溶解性，人们对其进行了许多改性工作，其中经过酸溶和酶解得到的低分子壳寡糖保留了壳聚糖的优点，改进了其缺点，是理想的亲水性骨架材料，可用于聚合物胶束的构建。通过对壳寡糖分子量的调控，可实现胶束粒径的人为控制；其具有打开细胞膜间隙的能力，有利于聚合物胶束跨膜的转运；糖链上大量游离的自由氨基，为胶束接枝疏水性基团或其他功能基团提供可能。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新型的载运水难溶性药物的聚合物胶束载药系统以及其制备方法。

本发明所述的聚合物胶束载药系统，是由水杨酸-g-壳寡糖接枝物构成的聚合物胶束，以及至少一种被包埋在所述聚合物胶束中的水难溶性药物组成。

所述的水难溶性药物是指在1000ml水性介质中的溶解度等于或小于1g的药物，包括：紫杉醇、阿霉素碱基、羟基喜树碱等。

所述的水杨酸-g-壳寡糖接枝物，其结构如通式(I)如示，所述的水杨酸-g-壳寡糖接枝物通过壳寡糖和水杨酸接枝聚合得到，所述壳寡糖的分子量为1～100kDa，脱乙酰度为70～100％，所述水杨酸-g-壳寡糖接枝物中壳寡糖链上的部分氨基被水杨酰基取代，氨基取代度为1～80％。

通式(I)中，

具体的，所述的水杨酸-g-壳寡糖接枝物的制备方法为：

(1)壳寡糖的制备：选取脱乙酰度为70～100％的壳聚糖，在40-60℃和pH4.0-6.0条件下，按纤维素酶与壳聚糖比例0.1-5∶100(w/w)加入纤维素酶，降解壳聚糖，以粘度法控制壳聚糖的降解程度，所得壳聚糖的降解液，经过滤除去杂质，选择合适的超滤膜超滤分级，超滤液冷冻干燥，得到分子量为1～100kDa、脱乙酰度为70～100％的壳寡糖。