[发明专利]5－氯－2－羧酸甲酯－3－甲胺基磺酰噻吩的合成新工艺

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种合成非甾体类抗炎药重要中间体5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基 磺酰噻吩的合成新工艺。

(二)背景技术

非甾体类抗炎药(NSAID)是目前广泛用于治疗急性和慢性炎症及疼痛的药 物，其作用机理是通过抑制环氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素(PG)E2等的合 成。但大多数NSAID对胃肠道有刺激和致溃疡作用，为了寻找副作用少的NSAID， 曾采取了各种降低毒副作用的方法，企图使抗炎活性与胃肠道毒性很好地分离， 但都没有得到令人满意的结果。两种形式的环氧合酶(COX1，COX2)的发现及对 其性质的研究，使得选择性的COX2抑制剂成为副作用小的NSAID的重要发展 方向。

氯诺昔康(1ornoxicam)为非甾体消炎镇痛药，属于COX-2选择性抑制剂。由 挪威Nycomed公司研制，1997年10月首次于丹麦上市，商品名：Xefo。我国 于2001年批准进口，商品名：可塞风。本品片剂(8mg/次、2次/天)可用于治 疗骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA)、牙痛及与坐骨神经相关的各种疼痛； 注射剂(8-24mg/天)可用于治疗外科手术后的轻到中度疼痛及癌痛。

5-氯-3-甲胺基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯(MCMTC)是合成氯诺昔康、替诺昔康 等非甾体类抗炎药的重要中间体，通过该化合物还可合成其他降血脂类以及治 疗风湿病药物，且该类药物疗效显著。

5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩

5-氯-3-甲胺基磺酰噻吩-2-羧酸甲酯的合成工艺由Rudolf Pfister等人于1979 年申请的专利。其合成路线如下：

文献报道总收率为5.6％，樊伟明等(樊伟明，吴峰等.氯诺昔康的合成[J]. 中国医药工业杂志，2002，33(8)：365-366.)在Rudolf Pfister的基础上对其合 成工艺作了一定的改进，总收率提高至14.7％，但该合成线路中的原料二氯噻吩 价格较贵；另外第三步反应中需用到催化剂正丁基锂，不仅价格昂贵且实验操 作困难，涉及的反应条件苛刻。综合以上几点，该合成线路工业化难度大，生 产成本较高。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种成本低、反应易控、收率较好的非 甾体类抗炎药重要中间体5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩(MCMTC)的合 成新方法。

为解决上述技术问题，本发明所述的结构如式(VII)所示的5-氯-2-羧酸甲酯 -3-甲胺基磺酰噻吩采用如下合成方法，反应方程式如下所示：

具体来说，上述合成方法主要包括以下五步反应：

(1)在避光条件下，以碳酸钙为催化剂，结构如式(I)所示的丙烯腈在吡啶 或N，N-二甲基吡啶存在下于0-50℃和氯气发生加成反应，制得结构如式(II)所示 的2，3-二氯丙腈；

(2)在碱的作用下，在无水条件及氮气保护下，结构如式(III)所示的巯基 乙酸甲酯和2，3-二氯丙腈(II)于10-20℃发生缩合反应制得结构如式(IV)所示的2- 羧甲基-3-氨基噻吩，所述的碱为甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；

(3)2-羧甲基-3-氨基噻吩(IV)先在过量浓盐酸和助溶剂冰醋酸的混合体系 中与亚硝酸钠水溶液发生重氮化反应制得重氮盐，然后重氮盐在氯化亚铜的催 化下与SO₂在-10～50℃反应生成结构如式(V)所示的2-羧甲基-3-磺酰氯噻吩；

(4)用氯气活化催化剂，并在活化后的催化剂存在下通入氯气，控制温度 在10～50℃，将2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩(V)氯化，得到结构如式(VI)所示的5- 氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩；所述催化剂B为铁粉、锑、三氯化铁或三氯化锑；

(5)在有机溶剂C中，以5-氯-2-羧酸甲酯-3-磺酰氯噻吩(VI)和甲胺水溶液 为原料，在室温发生反应，充分反应后，反应液经后处理得到5-氯-2-羧酸甲酯 -3-甲胺基磺酰噻吩(VII)。

下面分别对本发明中上述五步反应的实施进行具体说明，但是这并不用以 限制本发明的保护范围，只是推荐具体的实施方式，本领域技术人员可以根据 实际需要对某一步或几步反应的操作进行调整，也在本发明的保护范围之内。