[发明专利]2－乙氧基－4－乙酰胺基苯甲酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，涉及一种兽药2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制备方 法。

背景技术

2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯是一种广谱抗球虫兽药和重要的饲料添加剂。该药品国 外于70年代初上市，目前国内仍无大量生产，主要依靠进口。目前，广泛应用的方法主要是 以对氨基水杨酸通过甲酯化、乙酰化、乙醚化(GB1019781；饲料工业，2002，23(6)：37-38)， 采用硫酸二乙酯为乙醚化试剂。该方法反应时间太长，工艺路线较复杂，收率低，并且硫酸 二乙酯毒性较大。司宗兴等(化学通报，1998(5)58-59)对合成工艺进行了改进，采用了 碘甲烷为乙醚化试剂，该方法的原料碘甲烷价格昂贵，大大降低其工业可行性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述缺陷，研究设计原料易得，制备简单，反应收 率高的方法。

本发明提供了一种2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)以2-羟基-4-硝基苯甲酸为原料，在室温下，按2-羟基-4-硝基苯甲酸与甲醇的摩尔 比为1∶4～5溶于甲醇，按每摩尔原料计加入5-10g催化剂，升温到回流温度，反应3小时， 酯化后滤除催化剂，获滤液2-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯；

(2)2-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯滤液置于高压釜中，加入催化剂，在0.3MPa、50℃下加 氢还原硝基，反应到终点后滤除催化剂，得液体还原物；

(3)控制温度25-35℃，在液体还原物中，按每摩尔原料滴加1摩尔乙酸酐计，滴加乙酸 酐，滴毕后，40-50℃保温搅拌40min，反应达终点，溶液固化，冷却至室温，按每摩尔原料 加200-300ml水计，加水搅拌2小时，抽滤，干燥得乙酰化固体；

(4)每摩尔原料所得乙酰化固体产物计：将其溶于100ml二甲基甲酰胺，依次加入1mol 碳酸钾、1mol溴乙烷，在50-60℃搅拌下反应3小时，将反应物立即倒入冰水中，过滤得棕色 固体；

(5)用体积比为1∶1的正已烷和甲苯溶解棕色固体，加热回流，重结晶，得银白色1.2- 乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯固体。

以上步骤(1)所述催化剂是指强酸性离子交换树脂Amberlyst 15或98％浓硫酸其一。

以上步骤(2)所述催化剂是指雷内镍或钯碳其一

本发明的上述步骤进一步叙述如下：

(1)2-羟基-4-硝基苯甲酸与甲醇反应：即在室温下，1mol 2-羟基-4-硝基苯甲酸溶于 4-5mol甲醇，加入5-10g催化剂，升温到回流温度，反应3小时，酯化后直接过滤除去催化 剂，得滤液。催化剂是指强酸性离子交换树脂Amberlyst 15或98％浓硫酸。

(2)2-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯加氢还原：上述滤液置于高压釜中，加入催化剂，在 0.3MPa、50℃下加氢还原硝基，反应到终点后过滤除去催化剂，得滤液。催化剂使用雷内镍 (Raney nickel)或钯碳(Pd/C)。

(3)2-羟基-4-氨基苯甲酸甲酯乙酰化：在2-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯液中，控制温度25-35 ℃，滴加1mol乙酸酐，滴毕后，40-50℃保温搅拌40min，反应达终点，溶液固化，冷却至室 温，加200-300ml水搅拌2小时，抽滤，干燥得固体。

(4)2-乙氧基-4-乙酰胺基苯甲酸甲酯的合成

将酰化产物溶于100ml二甲基甲酰胺(DMF)，加入1mol碳酸钾、1mol CH₃CH₂Br，在 50-60℃搅拌下反应3小时，将反应物立即倒入冰水中，过滤得棕色固体。用正已烷和甲苯(体 积比为1∶1)溶解固体，加热回流，重结晶。得银白色固体。

上述步骤的主要反应式如下：

本发明原料易得，相对于现有技术原料价格较为低廉，工艺条件基本为室温和不高于50 ℃，工艺中的用料较为安全，工艺路线切实可行，适用于大规模工业化生产。反应时间较短， 工艺路线不复杂，收率高于94％，具有较高的工业可行性。

具体实施方式

实施例1