[发明专利]2－羟甲基－3，5－二甲基－4－甲氧基吡啶的一种分离方法

说明书

(一)技术领域：

本发明主要涉及从甲基吡啶混合物中分离提纯2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的方法。

(二)背景技术：

2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶是奥美拉唑的关键中间体，奥美拉唑是用于治疗消化道溃疡的质子泵抑制剂。由于2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶合成过程中，产生2，3，5-三甲基吡啶，2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶，2-醛甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶，2，3，5-三甲基-4-羟基吡啶和高聚物等杂质，杂质引起2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶溶解度增加，无法析晶完全，明显影响收率，增加生产成本，析出晶体杂质较多，精制困难。

(三)发明内容：

本发明的任务是克服完全依靠结晶法的不足之处，提供一种操作简单、周期短、易于控制且收率高的分离2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的方法。

本发明的发明人经过研究发现，析晶后混有杂质的奥美拉唑中间体2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶母液，先用蒸发器蒸馏除去高聚物，再将蒸馏出的料液精馏，从而使精馏易于操作和控制，分离出的产品，纯度高。

本发明涉及的高聚物杂质主要成分为吡啶衍生物的二聚或三聚化合物。其沸点比2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的沸点高，在母液中所占比例约为10％左右。

本发明涉及的吡啶衍生物杂质，主要为2，3，5-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶、2-醛甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-羟基吡啶，而2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的沸点比上述吡啶衍生物杂质的沸点高，2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的沸点为138～140℃(10mmHg)。

本发明所说的分离方法包括如下步骤：

(1)将含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的析晶母液用蒸发器蒸馏，蒸发器内蒸馏条件：温度150～250℃，真空度≤20mmHg，收集馏出物，即为含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的混合溶液；当收集到的馏出物约占蒸馏前总母液的90％左右时，停止蒸馏，由于高聚物的沸点高，留在蒸发器内，约占蒸馏前总母液的10％，即除去了高聚物；

(2)将步骤(1)得到的含2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶的混合溶液通过精馏塔分离，塔底料液温度控制在100～180℃范围内，真空度≤20mmHg，根据塔顶温度，收集各组分，当精馏至塔顶温度120～135℃，真空度≤20mmHg，停止精馏，塔底料液降温至60-70℃，在塔底所剩料液中加入有机溶剂，塔底料液与所加的有机溶剂的相同体积单位比，即L/L，为1∶0.5～2；

(3)将塔底料液冷冻降温至0±10℃，析出结晶，过滤，在50℃以下干燥，得目标产物2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶，纯度≥98.0％，过滤母液可回收套用。

步骤(1)所述的蒸发器为刮板薄膜蒸发器或分子蒸馏器，所述的蒸发器蒸馏优选条件为：温度180～220℃，真空度≤10mmHg。

步骤(2)所述的精馏塔选自填料塔，或泡罩塔，或浮阀塔，所述的精馏塔塔底优选条件为：温度130～150℃，真空度≤10mmHg。

本发明涉及的精馏塔，理论塔板数为20-40，优选塔板数为35-40，在精馏过程中，可采用气相色谱跟踪，确定不同馏份收集的终点。

步骤(2)中，根据吡啶衍生物各组分的沸点，在塔顶温度≤80℃时，收集到的主要为2，3，5-三甲基吡啶产品；温度为80℃～125℃时，主要为2，3，5-三甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-甲氧基吡啶、2-醛甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶、2，3，5-三甲基-4-羟基吡啶。

步骤(2)中，塔底所加的有机溶剂为C1～C4的烷基醇、苯、C7～C10的苯衍生物、丙酮中的一种；C1～C4的烷基醇包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等，C7～C10的苯衍生物包括甲苯，乙苯，二甲苯等；优选条件为：有机溶剂优选异丙醇或甲苯，有机溶剂的加入量为塔底所剩料液体积(L/L)的1倍～1.5倍；

步骤(3)中，塔底料液冷冻降温的优选温度为0±5℃。

本发明产品核磁共振确证：用核磁共振方法对本发明分离结晶产品进行分析，经BRUKER AVANCE DMX500核磁共振仪检测确认，2-羟甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶核磁共振图谱(见图一)与标准图谱一致；