[发明专利]2－烷氧羰基－3－苯丙酸酯衍生物--新型ACE抑制剂的合成及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及新型ACE抑制剂的合成及其应用。具体地说，本发明涉及2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物的合成及其应用于高血压等疾病的治疗。

技术背景

ACE抑制剂主要用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、肾功能障碍等疾病的治疗，已经上市的药物有：卡托普利(captopril)、依拉普利(enalapril)、贝拉普利(benazepril)等。虽然这些药物具有较好的临床治疗效果，然而这类药物存在着明显不良反应，其中以剧烈干咳、味觉异常、蛋白尿、血尿和低血压等最常见；另外还有一些可能危及生命的不良反应如：急性血小板减少症、高血钾、严重心律失常和肾功能衰竭。因此，寻找新型的毒副作用更小、合成方法简单的ACE抑制剂用于高血压等疾病的治疗是非常必要的。

2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物，例如，JTP20993，在体内活性测试中显示较好的降血糖和降血脂作用，它是一类潜在的抗2型糖尿病和血脂异常药物。我们发现具有结构通式I特征的一类2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物具有ACE抑制活性，其中，某些化合物的活性高于阳性对照品卡托普利。

发明内容

本发明的技术方案是具有结构通式I特征的一类2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物的合成。

本发明提供了具有结构通式I特征的一类2-烷氧羰基-3-苯丙酸酯衍生物作为ACE抑制剂，用于高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、肾功能障碍、降血糖以及降血脂等疾病的治疗。

具体实施方式

以化合物T1的合成为例

在催化量的醋酸哌啶催化作用下，使用4-苄氧基苯甲醛3与丙二酸二甲酯发生缩合反应，高收率地而得到了化合物4，4在常温、常压下经过催化加氢反应，一步完成双键加氢和脱苄基反应，以较好的收率获得了中间体1。中间体1与中间体2发生缩合反应可以得到目标物T1。

Scheme 1a)PhCH₃，CH₂(COOMe)₂，acetate pyridine，reflux，88％；b)dioxane，Pd/C，H₂，rt.95％；c)PhCH₃，K₂CO₃，reflux，78％.

中间体2的合成

以二苯甲酮(5)为原料，先用硼氢化钠将其还原得到相应的醇(6)，然后通过羟基的氯代反应生成二芳基氯甲烷(7)。氯代物7与2-甲氨基乙醇于100℃下直接反应生成化合物8，通过对8分子中的羟基甲磺酰化，我们得到了中间体2(Scheme 2)。

Scheme 2a)NaBH₄，MeOH，rt.93％；b)SOCl₂，benzene，reflux；c)CH₃NHCH₂CH₂OH，100℃；d)CH₃SO₂Cl，CH₂Cl₂，Et₃N，rt.，88％.

2-甲氧羰基-3-(4-苄氧苯基)丙烯酸甲酯(4)的合成