[发明专利]南瓜蛋白在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及南瓜蛋白在制备治疗慢性粒细胞白血病药物中的应用，尤其 涉及南瓜蛋白与酪氨酸激酶抑制剂联合应用治疗慢性粒细胞白血病的用途。

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)是造血干细胞恶性克隆增生性疾病，发病率 占成人白血病的15％～20％。95％CML患者具有特征性的Ph染色体，即9号染 色体abl原癌基因转移到22号染色体的bcr断裂聚集区，形成bcr-abl融合基因， 其编码的BCR-ABL蛋白具有很强的酪氨酸激酶活性，可通过干扰正常细胞信 号传导，刺激粒细胞异常增殖并抑制其凋亡，是CML发病的分子基础。因此， 靶向于该融合基因及其表达产物已成为CML治疗的重要策略。STI571(甲磺 酸伊马替尼，imatinib)是人工合成的BCR-ABL酪氨酸激酶特异性抑制剂，治 疗CML具有细胞遗传学缓解效果，是近来公认的治疗CML的有效药物，但其 对CML急变患者的疗效仍不理想，并且单用STI571治疗容易出现耐药，导致 治疗失败。因此，继续寻找治疗CML的更为有效的新药，尤其是能与STI571 产生协同作用或逆转其耐药性的药物与治疗方案仍是CML治疗的迫切任务与 研究热点。

从理论上讲，STI571等酪氨酸激酶抑制剂仅影响BCR-ABL蛋白的功能， 而不能抑制该融合蛋白的表达，从而在治疗上存在缺陷。因此，开发抑制 BCR-ABL蛋白表达的药物无疑是治疗CML的更为有效的途径，也将是克服 酪氨酸激酶抑制剂耐药性的主要措施。抑制BCR-ABL蛋白表达可以通过封 闭bcr-abl DNA、干扰bcr-abl mRNA及抑制bcr-abl翻译等环节实现。前两 种方法，因技术条件限制，可能在未来很长一段时间内仍无法应用于临床； 目前也尚未有BCR-ABL蛋白合成的特异性抑制剂。而抑制蛋白生物合成的 一类活性物质一核糖体失活蛋白(ribosome-inactivating protein，RIP)有可能在 翻译环节下调BCR-ABL蛋白，值得关注。

核糖体失活蛋白广泛存在于高等植物中，通常按结构不同分为两型：1 型RIP为单链蛋白，如天花粉蛋白(TCS)，在植物RIP中占多数；2型RIP是通 过二硫键连接的双链蛋白，如蓖麻毒素(ricin)。2型RIP的A链与1型RIP一 样，是一类RNA N-糖苷酶或多核苷酸：腺苷糖苷酶，能专一地水解真核细胞 核糖体28S rRNA第4324位上的腺嘌呤碱基与核糖之间的N-C糖苷键，释放 出一个腺嘌呤碱基，从而阻遏了延长因子与核糖体的结合，抑制蛋白质的生 物合成，具有抗生育、抗病毒和抗肿瘤等多种生物学活性。由于2型RIP的B 链具有凝集素的功能，可识别正常细胞表面的D-半乳糖，因而有很大的毒性， 限制了其在人体内的应用。而1型RIP由于不具有B链，对人体的毒性较小， 作为抗肿瘤药物更具应用前景。