[发明专利]碳水化合物衍生物、过渡金属络合物及其制备方法以及在治疗癌症上的用途

说明书

技术领域

本发明涉及碳水化合物衍生物、过渡金属络合物及其制备方法，具体说涉及α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺碳水化合物衍生的希夫碱和该希夫碱还原后得到的胺以及和它们配位的具有抗癌作用的过渡金属络合物、含有过渡金属络合物成分的药物组合物的结构及其制备方法。

技术背景

碳水化合物是生命体重要构成组分和能量供给体，在治疗人类疾病的化合物中常含有碳水化合物单元。它们来源广泛立体化学丰富，亦是制备多种手性化合物的重要原料。在利用碳水化合物为原料制备在不对称催化中有重要用途的手性配体上，业已在工业得到实际应用。最近发现希夫碱及其还原后所得的二胺配位的过渡金属络合物不仅在不对称催化方面有广泛的应用(Lett.Org.Chem.2007，4，172；Polyhedron.2004，23，2063)，在药物上还有作为抑制剂方面的作用(US 5880149，1999；WO 11950，1997)，而且在抗癌方面也有作用(J.Inorg.Biochem.2004，98，1271)。本发明涉及含碳水化合物单元的手性希夫碱及其C＝N双键被还原后所得的二胺，和它们配位的过渡络合物，以及用途。

发明内容

本发明的目的是在制得一类碳水化合物衍生的、带酚羟基的手性希夫碱和该希夫碱还原后得到的、带酚羟基的手性二胺，以及这些带酚羟基的手性二氮配体配位的过渡金属络合物和碱加成盐，并将其用于癌症治疗中药物的组合物上。

本发明的内容之一就是提供了一类带酚羟基的碳水化合物衍生的手性希夫碱(I)和该希夫碱还原后得到的带酚羟基的碳水化合物衍生的手性二胺(II)及其制备方法，其分子通式为式(I)和式(II)：

其中：R＝芳基，或1-8个碳的烷基；

R’＝氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基或芳酰基；

或R”R”’＝氢，氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基，烷叉基或芳叉基；

R””＝氢，氟，氯，溴，1-8个碳的烷基，或烷酰基；

L＝2-6个碳的烷基。

在二甲基亚砜，N，N-二甲基亚酰胺，乙醇，甲醇，四氢呋喃，丙酮或甲苯溶剂中，反应可在温度40-200℃温度下，α-D-甘露吡喃糖苷-3-基二胺和带羟基的芳醛反应，制备出手性希夫碱(I)。在上述溶剂中，在20-200℃温度下，将该希夫碱被硼氢化钠或四氢锂铝还原，制得的手性二胺(II)。

本发明的内容之二就是提供了一类碳水化合物衍生的、带酚羟基的手性希夫碱(III)和该希夫碱还原后得到的碳水化合物衍生的、带酚羟基的手性二胺配位的过渡金属络合物(IV)，其特征是碳水化合物衍生的手性希夫碱(I)和碳水化合物衍生的手性二胺(II)配位的过渡金属络合物分子通式分别为式(III)和式(IV)：

其中：M＝Cu，Zn，Ni，Pd，Pt；

R＝芳基，或1-8个碳的烷基；

R’＝氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基或芳酰基；

或R”R”’＝氢，氢，1-8个碳的烷基或烷酰基、芳基、芳酰基，烷叉基或芳叉基；

R””＝氢，氟，氯，溴，1-8个碳的烷基，或烷酰基；

L＝2-6个碳的烷基或芳基；

X＝Cl，Br，I，或2-8个碳的烷基或烷酰基；

本发明所述的碳水化合物衍生的手性的希夫碱及其被还原后所得的手性二胺和它们的过渡金属络合物或其纳、钾、钙或镁的盐的加合物可用作癌症方面的治疗药物。通常剂量随所用的化合物、需治疗的部位以及所属病人的不同而改变，对于口服途径给药剂量每天0.1mg至200mg。

本发明的内容之三提供了药物组合物，该组合物包括作为药物活性成份的至少一种如上述定义的碳水化合物衍生的手性的希夫碱及其被还原后所得的手性二胺和它们的过渡金属络合物或其药理上可接受的碱加成盐以及与其相结合的一种或多种药理上可接受的稀释剂、载体和/或赋型剂。

利用本发明所属的产物，对癌细胞生长的抑制率方面已出现很好的药理活性。下式反映了以[甲基3-脱氧-3-(2-水杨醛氨基乙基胺)-4，6-O-苄叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷]一氯化铜(简称样品A)和[甲基3-脱氧-3-(2-水杨醛氨基乙基胺)-，6-O-苄叉基-α-D-阿卓吡喃糖苷]一氯化锌(简称样品B)为样品，对人体白血病癌细胞生长的抑制率的数据，即半数抑制浓度IC₅₀(细胞存活率减少50％时的药物浓度)。具体见下表：