[发明专利]4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素及其用于制备抗肿瘤药物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及合成抗肿瘤药物，具体涉及合成4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基) 姜黄素及其用于制备抗肿瘤药物的应用。

背景技术

姜黄素在印度、中国、日本、韩国等地有上千年的食用和药用记载。目前 国内外研究发现姜黄素具有抗肿瘤、抗炎、抗血管生成、抗氧化和神经保护等 多种活性。但是姜黄素水溶性差，其水溶液不稳定，尤其在中性至碱性pH值条 件下更不稳定，姜黄素口服后在体内代谢快，生物利用度低，血药浓度较低， 已成为限制其临床应用的主要因素。通过结构改造合成姜黄素衍生物，增强活 性、水溶性有重要意义。目前姜黄素类似物抗肿瘤方面研究主要集中在抑制NF- κB和AP-1因子，抗血管生成活性和抗雄激素的体外研究，姜黄素类似物抗肿 瘤方面国外专利授权的有：Vander Jagt等用对NF-κB和AP-1因子抑制，筛 选抗肿瘤活性姜黄素类似物(US20070060644)，Lee等的雄激素受体拮抗剂 (US006790979)，Snyder等的抗肿瘤和抗血管生成活性姜黄素类似物 (US006664272)。

国内外对姜黄素的结构改造路线主要有：改变苯环上取代基种类和位置、 β-二酮缩合或为单酮、改变中间不饱和共扼连接链、还原不饱和双键、4位活 泼亚甲基取代等，对活性研究仍处于体外实验阶段。

本发明通过在姜黄素母体4位引入活性结构单元3，4-二取代苯甲基合成新 的姜黄素类似物，并评价其抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的之一在于提供4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素，其结构式 为：

本发明目的之二在于提供4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素的制备方法。 本发明化合物4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素可由2，4-戊二酮与香草醛先 经Knovenagel缩合后得到3-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2，4-戊二酮(中间 体A)，催化氢化3-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-2，4-戊二酮后得到3-(4-羟基 -3-甲氧基苯甲基)-2，4-戊二酮(中间体B)，3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)-2， 4-戊二酮再与香草醛经羟醛缩合制得4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素。其反 应示意式如下所示：

本发明目的之三在于提供4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素用于制备抗 肿瘤药物的应用。

4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素，可用于但不局限于制备治疗白血病、 皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌药物。

4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖。 根据表二可以看到，该化合物对本实验中的七种细胞株都表现出比母体姜黄素 更强的抑制作用，尤其是K562、B16这二株细胞株，该化合物对它们的增殖抑 制作用明显比姜黄素的好，其半数抑制浓度约为姜黄素的1/4和1/7。以上结果 表明4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素体外肿瘤细胞增殖抑制作用比其母体 姜黄素的抑制作用强。

具体实施方式

实施例1 4-(4-羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素的合成。

合成原料3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(香草醛)、2，4-戊二酮、三氧化二硼、 硼酸三正丁酯、正丁胺、哌啶均为国药集团化学试剂有限公司。催化氢化装置(美 国Parr 1100)，核磁共振波谱仪(Unity 500，美国Varian公司，500MHz)，离子 阱质谱仪(DECAX-30000，美国Thermo Finnigan公司)；显微熔点仪(X-4，上海精 密仪器厂)。

250ml单口烧瓶中加入2，4-戊二酮10g(0.1mol)，乙醇100ml，加入催化 量哌啶，香草醛15g(0.1mol)，室温下搅拌反应48小时，浓缩移去溶剂，重结 晶得浅黄色粉末中间体A12.0g。

250ml催化氢化反应瓶中加入丙酮100ml，中间体A10g，10％钯碳1g，25PSI 下加压催化氢化反应1小时，反应液过滤，滤液浓缩后重结晶得浅棕色油状固 体中间体B8.8g。