[发明专利]钩吻素己在制备治疗慢性疼痛药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及钩吻生物碱单体的应用，尤其是涉及钩吻素己(Gelsenicine)在制备治疗慢性疼痛药物中的应用。

背景技术

严重的急慢性疼痛困扰着数以千万计的患者，其中以慢性疼痛最为多见最为严重。慢性疼痛主要有两种类型：炎性疼痛和神经病理性(神经性)疼痛。我国有慢性疼痛病史者占20％～30％，美国占35％，加拿大占29％，患者的平均病程约为10.7年。慢性疼痛不但多发、迁延，而且严重影响患者的工作与生活。药物镇痛是目前临床上治疗病人疼痛的主要手段之一，其中吗啡等阿片类镇痛药和阿司匹林等解热镇痛抗炎药最为常用。目前，全球解热镇痛药年产量已达20余万吨，其中扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸为5大支柱产品，年销售额可达50多亿美元。镇痛药吗啡近20年来产量增加10倍，现全球年产量超过20000公斤。因此，治疗疼痛的药物是当今全球各大制药公司竞争的热点。但是，阿片类镇痛药易产生耐受性、成瘾性，以及呼吸抑制、减少胃肠蠕动等副作用；解热镇痛抗炎药镇痛效力弱，胃肠道反应、胃溃疡、胃出血等不良反应严重，其临床应用受限。因此，寻找能有效控制疼痛和减少毒副作用的新型镇痛药物是当前新药研发热点之一。目前，国外许多科学家正致力于从动植物取材，开发新型镇痛药。

钩吻(Gelsemium elegans Benth.)为马钱科植物胡蔓藤的全草，分为中国钩吻和北美钩吻两种。1887年H Gerrad等将其制成格林制剂，为一些国家副药典所收载；美国药物索引及日本《世界的民间药》中均有钩吻的记载。我国对钩吻的研究历史更为悠久，《神农本草》、《本草纲目》已有记载，中国钩吻，盛产于福建、浙江、广东等地，具有多种生理药理活性，如抑制呼吸中枢、抗肿瘤、抗炎、松弛平滑肌、散瞳、抑制血小板聚集等作用。

民间外用钩吻治疗各类疼痛，尤其是慢性神经性疼痛与癌性疼痛。研究发现，国产钩吻的主要有效成分为吲哚类生物碱，目前已知有40余种单体。20世 纪60年代，海军422医院和416医院用钩吻总生物碱配制成“止痛灵”注射液院内用药，发现对多种疼痛均有良好疗效。临床和基础研究表明，钩吻总生物碱具有显著的镇痛作用，效能仅次于吗啡，而高于其他生物碱，且其无成瘾性、耐受性，无明显副作用(谭建权，邱成之，郑林忠.钩吻碱的镇痛作用和无依赖性.中药药理与临床，1988，4(1)：24-28)；值得关注的是，其作用机制可能不同于阿片类或阿司匹林类镇痛药，提示钩吻生物碱具有开发为新型镇痛药的潜在价值。

关于钩吻生物碱，尽管钩吻总生物碱无累积性毒性，但是总碱治疗量却与中毒量较接近，治疗指数小，约为3～5，安全治疗窗较窄，限制了钩吻总生物碱作为镇痛药物的应用。然而钩吻生物碱单体，目前已知有40余种，如钩吻素己、甲、子、寅、卯等以及胡蔓藤碱甲、乙、丙、等，各种单体的毒性大小不一，如小鼠腹腔注射钩吻素己、甲、子的LD₅₀分别为0.185mg/kg、56.2mg/kg和100mg/kg，因此钩吻生物碱单体成为新近的研究亮点。

但是关于镇痛效应方面的研究，现有学术文献以及1篇相关的专利申请文献(一种抗癌镇痛的重要钩吻总生物碱和含它的药物组合物及其制备方法，公开号：CN1528767A，公开日：2007.9.15)，仍停留于对钩吻总生物碱的研究，尚未涉及钩吻生物碱单体，因而目前对钩吻生物碱单体的镇痛活性未知。

钩吻素己(Gelsenicine)，是从钩吻中分离出来的一种钩吻生物碱单体，分子式为C₁₉H₂₂N₂O₃，结构式为：

钩吻素己的来源目前主要为从钩吻植物中提取分离，如使用柱层析法、或使用本发明人发明的“高速逆流色谱法从钩吻中分离制备钩吻生物碱单体的方法”(已另案申请专利)，该发明提供了高效、速效分离纯化钩吻素己单体的途径，为钩吻素己的产业化应用奠定基础。

有关钩吻素己抗慢性疼痛作用及其可能的用途，未见文献以及专利报道。本发明公开了钩吻素己抗慢性疼痛作用及其在制备治疗慢性疼痛药物中的应用。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的是要提供钩吻生物碱单体钩吻素己对慢性疼痛具有强效低毒镇痛作用的新用途，即涉及钩吻素己及其药学上可接受的盐在制备治疗慢性疼痛药物中的应用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：钩吻素己在制备治疗慢性疼痛药物中的应用。