[发明专利]雷公藤氯内酯醇T4的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及雷公藤氯内酯醇T₄治疗/预防神经免疫炎症性疾病的用途，尤其涉及雷公藤氯内酯醇T₄在治疗/预防内毒素脂多糖和Aβ_1-42介导的神经毒性作用所引起的神经免疫炎症性疾病的新用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以记忆和认知功能障碍为主要临床特征的常见的神经变性疾病，其严重危害中老年人身心健康，主要病理特征为相关脑区内大量的神经炎性斑块(Neuriticplagues，NPs)和神经元内神经原纤维缠结(Neurofibrillary tangles，NFTs)的形成，以及神经元和神经突触的丢失。虽然引起AD的病因和发病机制目前尚未完全阐明，一般认为β-淀粉样蛋白(amyloid-beta，Aβ)是AD主要的致病因素，所以“Aβ级联反应学说”已为大多数学者所接受，即各种原因所导致的Aβ代谢异常，引起Aβ在脑组织的异常积聚，进而触发了与AD病理生理、生化相关的级联反应，最终导致神经元的损害。Aβ在体内有单聚体、寡聚体和凝聚态(纤丝状)几种存在方式，研究发现寡聚态的Aβ比纤丝状、单聚体的Aβ更具有神经毒性，对包括学习记忆的神经生理破坏作用更为广泛。同时，研究表明AD的发生与发展与Aβ介导的胶质细胞相关的免疫异常密切相关。

研究Aβ激活小胶质细胞的相应环节，对于探讨神经免疫机制在AD发生、发展中的作用以及寻找药物干预具有重要的意义。AD患者脑内Aβ代谢及其清除异常，引起Aβ的异常沉积，激活小胶质细胞的非特异性免疫反应并介导神经元损伤，促进AD病理、病程进展。Aβ诱导小胶质细胞活化过程中的信号转导机制涉及丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)家族成员的p38MAPK、ERK1/2和JNK，它们参与介导许多炎症介质(如：肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1))的释放，而TNF-α、IL-1又可作为下游信号分子介导促炎症细胞因子的作用。Aβ与小胶质细胞表面相关“受体”结合引发一系列的信号级联反应，最终可激活了调节免疫和炎症反应的核转录因子的NF-κB，其在Aβ介导的小胶质细胞炎症反应引起神经元损伤过程起关键作用，其活化后调控下游含有NF-κB结合序列的靶基因的转录表达，包括TNF-α、iNOS、环加氧酶2(Cyclooxygenase，COX-2)、IL-1等。

到目前为止AD的治疗仍缺乏有效的药物，虽然胆碱脂酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂是当前临床上常用的主要治疗药物，能不同程度地改善AD病理晚期病人的认知和记忆功能，但不能阻止AD早期病理发展的进程和延缓病情进展。雷公藤氯内酯醇(tripchlorolide，T₄)是中药雷公藤中提取或以先导化合物-雷公藤内酯醇(triptolide，T₁₀)经羟基酰化并氯化修饰后得到的减毒单体，其不仅提高了母体化合物的溶解性，也使毒性大大降低，而且免疫抑制活性得到提高。以往研究已发现：1、T₄类似物雷公藤内酯醇(T₁₀)能促进外周移植神经的存活。2、雷公藤多苷(TWP)腹腔注射能改善AD样大鼠的学习记忆障碍并减少胶质细胞的数量。3、腹腔注射T₁₀显著延缓内毒素脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)介导的多巴胺能神经元损伤、改善动物的行为能力，并抑制LPS引起的脑内补体受体C3(OX-42)的表达和炎症性细胞因子TNF-α和IL-1β的生成。4、雷公藤类似物(LLDT-8)显著抑制LPS诱导的RAW 264.7小鼠腹腔巨噬细胞p38MAPK、ERK1/2和JNK磷酸化从而减少诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的产生。提示雷公藤提取物具有调节经典的炎症性信号转导通路的作用。但有关雷公藤氯内酯醇T₄对LPS或寡聚态Aβ_1-42诱导的胶质-炎症反应对神经元的毒性损伤是否具有保护作用及其具体的药理靶点和机制目前还未明确。因此，T₄在该领域具有很高的研究、开发价值和应用前景。