[发明专利]一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有氨基糖类的化合物，尤其是涉及一种硫酸氨基葡萄糖的制备方法。

背景技术

蛋白多糖代谢失衡严重，炎性因子和α-肿瘤坏死因子表达增加，基质金属蛋白酶和一氧化氮合成酶激活，前列腺素E₂产生等等，将引发骨关节软骨退行性病变，导致关节结构破坏和进行性功能退化，俗称骨关节炎。长期以来治疗骨关节炎普遍采用改善症状的快作用药物，包括止痛药、非甾体抗炎药和糖皮质激素等。这些药物主要是通过抑制受损组织中的环氧酶，减少前列腺素的合成，达到抗炎止痛的目的。但是长期使用止痛药、非甾体抗炎药和糖皮质激素等会引发一个或多个药物不良反应，最常见的是严重的胃肠道不良反应，对病情又无实质性改善，因此，这些药物的主流治疗地位开始受到质疑。人们在寻找既能有效控制疼痛又能减缓或控制关节软骨恶化并且把副作用降到最低的治疗骨关节炎的药物。

骨关节炎是骨关节软骨组织代谢不平衡引发的病理状态。当骨关节炎发生时，关节软骨对“修复板块”氨基硫酸多糖的需求，超过了组织自身的合成能力，外源性补充作为合成氨基硫酸多糖的前体-硫酸氨基葡萄糖，可以刺激软骨细胞合成软骨基质物质，补充软骨关节腔内滑液，增加关节活动性，抑制分解软骨的MMP、细胞因子等，起减慢、抑制骨关节炎的进展作用，是治疗风湿热、慢性和急性骨关节炎的结构改善药物。

对目前已经上市的硫酸氨基葡萄糖产品成分分析可以发现，市面上销售的硫酸氨基葡萄糖类产品均是其复盐产品，这些产品含有20％左右的氯化钠或17％左右的氯化钾。复盐产品中含有的钠、钾、氯对心血管病、肾病、高钾症患者属使用禁忌。需要开发一种不含有钠、钾、氯的硫酸氨基葡萄糖产品适应同时患有心血管疾病、高钾症、肾病等骨关节炎患者使用。

公告号为CN1350000A的发明专利公开了一种制备氨基葡萄糖硫酸盐的方法。该方法用质量浓度20％～80％的硫酸作水解试剂，在80～150℃的反应条件下水解甲壳素，水解液经过脱色，有机溶剂萃取，重结晶或者用碱沉淀分离的精制过程处理，得到纯的氨基葡萄糖硫酸盐。该法制得的产品不含氯离子，且方法简单、产率高，无酸雾，三废少，是清洁生产工艺。但是该方法涉及的技术需要使用大量有机溶剂，而且用碱沉淀法除去过量的硫酸将产生大量的硫酸钙或硫酸钡沉淀，生产一吨的硫酸氨基葡萄糖将产生一吨以上的硫酸钙或硫酸钡废渣，引发生产安全和环境问题。

发明内容

本发明的目的是克服现有硫酸氨基葡萄糖产品和制备方法的不足，提供一种避免产生大量硫酸盐沉淀副产物生成及避免使用大量有机溶剂，全水相操作，生产过程安全，膜法除硫酸部分可以回收使用，降低生产成本，不产生废气和废渣，所制得的产品不含钠、钾、氯，纯度达到95％以上，可成为无使用禁忌的治疗骨关节炎的硫酸氨基葡萄糖的制备方法。

本发明的技术方案是以甲壳素为原料，用质量浓度50％～90％的硫酸作为降解剂，在低温或室温条件下降解甲壳质，然后低浓度硫酸高温下脱乙酰，所得的反应液过滤后再经各种膜除硫酸除杂质后，脱色浓缩，最后干燥得到纯净的硫酸氨基葡萄糖固体。

本发明包括以下步骤：

1)以甲壳素为原料，用降解剂浓硫酸对甲壳素进行降解反应；

2)用稀释后的硫酸作为脱乙酰剂，对降解反应后的甲壳素进行脱乙酰反应；

3)将脱乙酰反应后的未反应的甲壳素过滤掉，再用膜法除去未反应的硫酸；

4)将除去未反应的硫酸后的溶液脱色，浓缩干燥，得硫酸氨基葡萄糖。

按质量比，甲壳质与浓硫酸的配比可为1∶(2～3.6)，最好为1∶(2.2～2.5)。按质量百分比，作为降解剂的浓硫酸的浓度可为50％～90％，最好为70％～80％；降解反应的温度可为0～70℃，最好为30～50℃；降解反应的时间可为8～24h，最好为10～15h。

按质量百分比，稀释后的硫酸的浓度可为1％～30％，最好为3％～10％；脱乙酰反应的温度可为60～110℃，最好为80～100℃；脱乙酰反应的时间可为2～8h，最好为4～6h。

所述的膜法可采用扩散渗析法除硫酸，至硫酸质量浓度在5％以下，扩散渗析法除硫酸可采用均相阴离子交换膜，阴离子交换膜具有与高分子骨架相联的强碱性固定基团。扩散渗析法为已公开的方法。

经扩散渗析法除硫酸的溶液，可进一步用截留分子量为150～450道尔顿的纳滤膜除硫酸，直至溶液的pH为5.8～6.5，纳滤膜的pH适用范围为0～7。