[发明专利]高对映体纯邻氨基醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种四个邻氨基醇类天然化合物，尤其是涉及一种以天然氨基酸为原料，简 洁、高立体选择性的合成手性邻氨基醇化合物的方法。

背景技术

(2S，3R)-2-氨基十二碳-3-醇(1)是2004年由美国和巴西学者联合，从在巴西采集到的海鞘 类生物Clavelina oblonga中分离得到的(J.Nat.Prod.2004，67，1879)。(2S，3R)-2-氨基十二碳 -3-醇(1)具有非常优良的抗真菌活性，尤其是对抗假丝酵母(Candida albicans)ATCC 10231 表现出比临床使用的抗真菌药更显著的活性。(2S，3R)-2-氨基十四碳-3-醇(Xestoaminol C，2) 是1990年Jiménez和Crews从斐济海绵体Xestospongia的代谢物中提取的(J.Nat.Prod.1990， 53，978)，是一种逆转录酶抑制剂，同时具有抗寄生虫和广谱抗菌活性。(2S，3R)-2-氨基十六 碳-3-醇(Spisulosine，3)是从蛤Spisula polynyma分离的，2000年Acila等(Cancer Lett.2000， 152，23)报道它能够抑制细胞分裂，具有针对多种人癌症细胞系的抗增殖活性和小鼠实验中 抑制肿瘤生长。而二氢鞘氨醇(DHS)4是构成鞘脂类(包括鞘磷脂和糖鞘脂)的主链部分 的鞘氨醇在体内的生物合成的重要一环(有机化学，1997，17，411)。

正是由于这几个邻氨基醇化合物具有独特的生物活性和重要的药用价值，引起了人们对 它们强烈的兴趣，但是这类化合物在自然界的含量有限，所以建立一个通用的简洁的合成方 法显得十分重要。

手性邻氨基醇类化合物的合成主要在于两个手性中心的构筑，有以不对称合成方法实现， 有用手性元途径来构筑，例如将天然氨基酸的氨基直接转变为氨基醇的胺基，也有从糖出发 改造合成手性纯的氨基醇。可大致归纳为以下几类：

1.通过手性氨基酸衍生物来合成

光学活性的α-氨基酸在手性天然产物合成中起着重要的作用。α-氨基酸是α-氨基醛的前 体，α-氨基酸被还原为醛后，醛基可与不同亲核试剂进行加成反应。

利用有机金属试剂对α-氨基醛的加成(Chem.Rev.1999，99，1121]，立体选择性与N上保护 基密切相关。当N上保护基Boc-，Cbz-，Poc-，金属有机试剂(格氏试剂，烯丙基锂，硫叶立 德等)对其加成，由于螯合作用不明显，其非对映选择性只有1:1-1:3(Chem.Rev.1989，89， 149)；但烷基金属试剂，当金属为铜和锰时，螯合作用显著，d.e.值可达到80-95％(Tetrahedron Lett.1994，35，1969)。

当金属有机试剂为烯丙基或烯醇锌试剂，同时在体系中加入Lewis酸如：TiCl₄，SnCl₄， MgCl₂，这类二齿配体参与下螯合作用产生的中间体为主，产物主要为反式(Tetrahedron Lett. 1994，35，1969)。而Lewis酸为BF₃则导向非螯合作用产生的中间体，产物主要以顺式为主(J. Org.Chem.1994，59，3762)。

另一类由丝氨酸衍生得到的Garner醛，格氏试剂、炔锂、烯醇锂对其加成时，主要生成非 螯合作用控制的产物，产物的立体构型主要由空间位阻决定，即以反式产物为主(Tetrahedron 1996，52，11673)。Garner醛已被用于鞘氨醇的合成(Helv.Chim.Acta.1988，71，354)。

与(R，R)-烯丙基硼化物反应，主要得到以顺式为主的产物，而与(S，S)-烯丙基硼化物反应 时，产物以反式构型为主(J.Org.Chem.1995，60，798)。

而当N上保护基为双苄基时，有机金属试剂加成生成非螯合作用控制的产物。

当N被保护成二苯甲亚胺的氨基酸甲酯，经DIBAL-H还原到醛、格氏试剂加成、水解得 到α-取代的邻氨基醇，非对应选择性可达到(8～18)∶1(Tetrahedron Lett.1990，31，4985)。