[发明专利]具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的制备方法。本发明的化合物用于治疗和预防哺乳动物包括人体的炎症及镇痛作用。

背景技术

现有的用于抗炎镇痛的药物主要有阿司匹林，布洛芬，尼美舒利等非甾体抗炎药(以下简称NSAIDs)。它们具有优良的抗炎、镇痛和解热作用，临床上广泛用于急慢性疼痛的治疗和癌痛的阶梯治疗，是仅次于抗感染药的第二大类药，现有的用于抗炎NSAIDs目前已成为一类品种多数量大且有较优良抗炎镇痛抗风湿作用的治疗药物。

每天全世界都有很多人在使用NSAIDs，NSAIDs的广泛使用的同时也出现了各种不良反应，在临床使用中发现大部分NSAIDs长期和大量使用有胃肠道反应，不适用于临床长期使用，引起胃肠道的损伤的主要原因是其在抑制炎症部位PGS合成的同时，也抑制了胃肠道具有粘膜保护性质的PGS合成；尤其是消化道损伤和肾损害以及近年来环氧化酶-2抑制剂所发生的心血管事件。因此，预防和减少NSAIDs的不良反应已经成为全世界医药工作者共同关注的问题。选择性地抑制炎症部位的PGS的产生，降低胃肠道不良反应是近年来研究和开发新型抗炎药基本出发点之一，因此，寻找高效低毒的新型抗炎药仍是研究的重点。

本课题组在前期主要从事红树林植物爵床科老鼠簕的提取分离工作，经过大量的提取分离工作得到几个生物碱单体，通过波谱分析、结构确证其中的一个化合物是4-羟基苯并恶唑-2-酮，该化合物为首次报道在天然植物中存在，命名为老鼠簕生物碱A(Ilicifoliusalkaloids A)。在对该化合物进行抗氧化活性研究中，结果显示该化合物具有较好的抗炎镇痛活性，该工作部分内容发表在《中草药》杂志上。

欧洲专利EP0701907A1(A Dye donor element for use in athermal dye tranfer process)公布了一种合成4-羟基苯并恶唑-2-酮的方法，将羰基二咪唑(110.6g，1.84mol)悬浮于二氯甲烷(400ml)中，加入2-氨基间苯二酚盐酸盐(100g，0.62mol)，反应放热达到回流，混合物再于室温下搅拌2h，减压蒸除二氯甲烷，得到油状物，加入水(300ml)，沉淀过滤，水洗，于75℃下干燥，即得4-羟基苯并恶唑酮。但在该专利中，4-羟基苯并恶唑-2-酮仅仅是作为染料合成的一个中间体，并未作药理活性方面的研究，且羰基二咪唑价格昂贵，所用溶剂二氯甲烷对环境有一定的污染。

老鼠簕生物碱A从其结构特点方面分析，其母体结构苯并恶唑酮早在1888年就合成出来，它具有较活泼的化学性质，是一种重要的精细化工中间体.在农药、医药、染料及其他领域中有着重要用途。在医药方面，它可用于多种止痛药、安眠药、退热药等的生产。美国辉瑞公司生产的世界上最畅销的药物立普妥含有类似结构。非甾体抗炎镇痛药苯恶洛芬的母体结构是类似老鼠簕生物碱A的电子等排体，另一个非甾体抗炎镇痛药氯唑沙宗，化学名为5-氯苯并恶唑酮，是一种中枢松驰剂，临床用于治疗腰背痛、神经痛、风湿性关节炎、急慢性软组织挫伤、扭伤以及脊椎疾病引起的肌肉痉挛、强直等病症，其与老鼠簕生物碱A的母核结构都为苯并恶唑酮的同系列化合物。基于以上背景和依据，本发明主要研究化学全合成老鼠簕生物碱A用于代替从红树林植物老鼠簕中提取老鼠簕生物碱A，获得具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物，以作为制备抗炎镇痛药物的应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物的制备方法，利用合成的方法得到老鼠簕生物碱A，可以代替从红树林植物老鼠簕中提取老鼠簕生物碱A，不用砍伐红树林，保护了红树林资源；以尿素替代成本较高的羰基二咪唑，用熔融法进行反应，省去了毒性较大的二氯甲烷溶剂，降低了成本，保护了环境。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：一种具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A及其衍生物，所述具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A的化学名为4-羟基苯并恶唑-2-酮，用通式I表示：

所述具有抗炎镇痛活性的老鼠簕生物碱A的衍生物用通式II表示：

在式II中，

R₁表示C_1-6脂肪酰基、苯酰基、取代的苯酰基、脂环酰基；C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_2-6环氧基、C_6-10芳基或取代的芳基，