[发明专利]二乙酰化黄芩素在制备治疗或预防肝脏疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物医药用途，具体地说是二乙酰化黄芩素制药领域中的应用。

背景技术

二乙酰化黄芩素为黄芩苷的衍生物。黄芩苷是临床上常用的用于治疗感冒疾病的药物，在中国也常用于治疗肝炎。其对急性黄疸型、急性无黄疸型及慢性肝炎均有明显疗效。但也有研究表明黄芩苷口服给药吸收较慢，生物利用度低(详见黄芩苷的吸收及药动学研究进展·王玉英·中国现代实用医学杂志·2005年4卷9期)。为寻求更理想的同类药物，人们一直在对类似化合物进行深入研究，但目前尚未有所收获。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种比黄芩苷效果更好的同类药物，同时为临床治疗或预防肝脏疾病提供更多的用药选择。

本发明的目的是这样实现的：

本发明使二乙酰化黄芩素在制备治疗或预防肝脏疾病药物中的应用得以实现。其对多种急、慢性肝损伤均有较好的治疗和保护作用，并可抑制、改善肝纤维化，且在治疗和预防肝脏疾病方面比黄芩苷具有更为显著的功效。因而本发明提供了一种比黄芩苷效果更好的同类药物，同时为临床治疗肝脏疾病提供了一种新的用药选择。

本发明所述的二乙酰化黄芩素，其化学结构如下：

其制备方法包括有以下步骤：

a、以黄芩苷为原料，加葡萄糖醛酸水解酶，在10—80℃条件下，保温1-4天；过滤，沉淀物用水洗涤、干燥，得黄芩素；其中葡萄醛酸水解酶的用量最好为原料量的0.1-10倍。

b、以黄芩素为原料，加醋酐乙酰化，沉淀物用水洗涤、干燥，得二乙酰化黄芩素。

本发明所述二乙酰化黄芩素可用于治疗和预防急慢性肝炎、肝硬化等肝脏疾患。

本发明所述二乙酰化黄芩素在用于治疗肝脏疾病时，可经口服或不经口服给药，给药量也因剂型不同而各有不同，对成年人来说，口服用药每天200～900mg比较适宜。肌注或静脉注射用药每天50～100mg比较适宜。

本发明的有益效果通过以下实验得到了验证。

1材料

试验药物

二乙酰化黄芩素：白色粉末，纯度≥95％；黄芩苷：黄色粉末，纯度≥95％，承德中药集团雾灵药业有限公司产品。联苯双酯滴丸，规格1.5mg/丸，浙江温岭制药厂产品。

动物

ICR小鼠(二级)，雌雄兼用，体重18-22g，Wistar大鼠(二级)雌雄兼用，体重180-220g，均购自北京维通利华实验动物有限公司，合格证号：SCXK11-00-0008。

试剂

血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)测定试剂盒，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)测定试剂盒，血清总蛋白(TP)测定试剂盒(双缩脲法)，血清白蛋白(ALB)测定试剂盒(溴甲酚氯法)，血清唾液酸(SA)快速测定法试剂盒，以上为重庆医学检验试剂研究所产品；羟脯氨酸(Hyp)试剂盒，购自南京建成生物工程研究所。

四氯化碳(CCl₄)，AR级，500ml/瓶，西安化学试剂厂产品。D-氨基半乳糖：白色粉末，纯度≥90％，北京科技协作中心粗细化学分部产品，临用时以生理盐水配成10％溶液(pH7.4)。十二烷基磺酸钠(SDS)，进口分装，上海试剂一厂经营公司供应。2，4，6三硝基氯苯(PC)，日本东京化成工业株式会社产品。环磷酰胺(Cy)，片剂50mg/片，南通第二制药厂产品。

2方法与结果

2.1对小鼠四氯化碳急性肝损伤的影响

小鼠随机分成7组，每天灌胃给药1次连续4日，末次给药1h后，按10ml/kg一次性腹腔注射0.1％CCl₄(液体石蜡研磨成乳剂)造模，造模后16h，摘眼球收集血液，分离血清，按试剂盒说明测定ALT、AST。每只动物测定肝脏系数[肝脏系数＝肝脏重量(mg)/体重(g)]，并取肝左叶固定于10％福尔马林液，常规石蜡包埋切片5μm，HE染色，光镜观察(肝损伤组织病理学评分标准：0，未见明显病变；1，肝细胞水肿变性、胞浆疏松；2，肝细胞散在的点灶状坏死；3，肝细胞片块状坏死，范围<肝小叶1/3；4，肝细胞片块状坏死，范围≥肝小叶1/3)。结果见表1

表1对小鼠CCl₄急性肝损伤的影响(x±s，n＝10)

与正常对照组比较^##P<0.01

与模型对照组比较^*P<0.05，^**P<0.01