[发明专利]抗癌活性山酮及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及从真菌中分离得到的新的山酮类化合物及药学上可接受的所述化合物的药物组合物。本发明还涉及山酮类化合物用于制备具有诱导肿瘤细胞凋亡、抗新生血管形成以及肿瘤转移的抗肿瘤药物的用途。

背景技术

据世界卫生组织(WHO)的统计资料表明：目前全世界每年约有1000万人发生肿瘤，700万人死于该类疾病，而且全球癌症状况将日益严重。今后20年新患者人数将每年增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将增至1000万。所以恶性肿瘤是一类严重威胁人类生命和健康的重大疾病。在中国，恶性肿瘤死亡率均位居全部死亡疾病之首。因此，肿瘤的的药物研发成为目前国际新药研究的热点之一。迄今为止用于肿瘤治疗的药物已经取得了巨大的成就，获得了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但目前临床上在防治肿瘤方面仍然面临严峻的考验：一，抗肿瘤药物的毒副作用较大，使病人的长期用药受到限制；二，在肿瘤药物治疗的临床上出现严重的耐药性以及肿瘤的转移等问题成为肿瘤治疗的重要的需要解决的问题。因此，寻找新的高效而毒副作用药物成为抗肿瘤药物的研究目标。

大量的机理研究已经证明，正常的细胞转变为恶性增殖的肿瘤细胞的原因是由于细胞内的各种基本过程调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控、信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒的稳定性、血管生成以及胞外基质的相互作用等。

细胞凋亡(Apoptosis)是在基因调控下发生的细胞自杀行为。而肿瘤细胞的特性就是通过逃避机体的正常的凋亡，而达到永生(Thompson CB，Science，1997：1456～1461)。近年来的研究发现细胞凋亡是各种抗癌药物引发细胞死亡的主要方式，从而使得细胞凋亡与癌症之间的关系及细胞凋亡在癌症治疗中的作用成为抗肿瘤研究的新焦点。已有越来越多的证据表明apoptosis与肿瘤的发生、发展、治疗及预后密切相关(Weinberg RA，Scienfic American，1996：32～40)。根据细胞凋亡的分子调控机制，选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，克服抗药性，这方面工作已取得了不少进展(Saini KS，Walker NI.Molecular and CellularBiochemistry，1998：9～25)，细胞凋亡成为抗肿瘤药物研究的有效的药物靶点(李鹏飞，中国药理学通报，1996，12(1)：11～14)。多种抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，其效能与其诱导apoptosis的能力密切相关。诱导凋亡的化疗药物的种类不断扩大，诱导凋亡在肿瘤化疗中的作用得到越来越多的事实证实。现在用于临床通过凋亡化疗的药物包括放线菌素D，顺铂、博来霉素、长春碱、维甲酸等，这些化疗药物在各种肿瘤细胞中引起癌细胞的凋亡从而抑制癌细胞的恶性增殖。目前，包括国际各大的制药和生物公司在开发凋亡诱导剂类抗癌药物。

细胞凋亡是一个由启动子、各种效应因子和抑制因子参与的复杂的蛋白酶级联反应过程。传统上将细胞凋亡蛋白酶级联过程分成信号引发，调控执行，及结构改变三个阶段。凋亡蛋白酶是一类半胱氨酸蛋白质酶(Caspase)，具有特异性水解底物分子天冬氨酸(Asp)残基C端肽键功能，是近年随着调亡研究的深入而发现的重要凋亡分子(Hannun YA，Blood，1997：1845～1853)。大量事实证明，哺乳动物中最主要的凋亡效应因子是Caspase。Caspase是细胞凋亡过程的主要启动和执行者。迄今已有13个分子得到命名，分别为凋亡蛋白质酶1-13。其中凋亡蛋白质-3是被认为在多种组织、细胞类型中最常涉及的凋亡效应分子。通过激活Caspase诱导肿瘤细胞的凋亡已经成为肿瘤治疗药物研发的一个有效方向。许多化疗药物(如表鬼臼毒素吡喃葡糖苷)都是通过活化半胱氨酸蛋白质酶(Caspase)相关蛋白酶而引发最终的凋亡执行阶段(Fisher DE.Cell，1994：529～542)。