[发明专利]4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成及其结晶的制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的合成方法，该化合 物主要作为医药中间体，用于合成β-内酰胺抗生素哌拉西林、头孢哌酮。本发 明还涉及一种4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶的制备方法。

背景技术

β-内酰胺抗生素是临床使用最多的抗各种感染疾病的药物，哌拉西林、头 孢哌酮分别是青霉素类和头孢类抗生素中疗效较为显著的品种之一，它们具有 高效、广谱、低毒等特点，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有效，临床应用 广泛。

4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯是合成头孢哌酮、哌拉西林的重要中 间体，以其作为起始原料合成头孢哌酮、哌拉西林，合成工艺简单、产品收率 高、成品纯度高，已逐渐取代其他的合成方法。

关于4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯合成方法的报道很多，文献报道 均以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，以三甲基氯硅烷为活化剂、三乙胺为缚 酸剂，与氯甲酸三氯甲酯(双光气)或光气进行甲酰氯反应。如日本学者川才勇 等(药学杂志.1977，97：9807)报道了以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为原料，在二氯甲 烷中与光气或双光气进行甲酰氯反应后，将其二氯甲烷溶液减压蒸干，再将残 余物溶于二氧六环中，过滤除去三乙胺盐酸盐不溶物，加乙醚析出4-乙基-(2，3- 二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶。此方法中，二氯甲烷的减压浓缩需要在低温冷却 条件下进行，而且得到的产品不宜放置。

M.A Evans等(J.Antimicrib Chemother 1978，4.255)、徐永根等(中国药 科大学学报.1997，25(5)：264-266)、US4410522等大量文献报道的合成方法均为 采用光气或双光气作为甲酰氯化试剂，与4-乙基-2，3-双氧哌嗪在二氯甲烷溶液 中反应，生成4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷反应液，此反应 液不经结晶分离，而直接进行后续步骤的反应。

我们注意到，以上各种关于4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯合成方法 的报道中，均是采用光气或双光气作为甲酰氯化试剂，生成4-乙基-(2，3-二氧 代)-1-哌嗪甲酰氯的反应液后不经分离直接进行下步反应制备哌拉西林或头孢 哌酮。这是由于将二氯甲烷蒸干后得到的4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯 固体稳定性差，不能放置，也不易于实现商品化，因此不得不将其立即进行下 步反应。

同时，上述文献也基本上得到了光气或双光气是合成4-乙基-(2，3-二氧 代)-1-哌嗪甲酰氯的最佳酰氯化试剂的共识。众所周知，光气或双光气为剧毒 有害物质，对环境和操作者危害较大，在生产操作过程中需特别小心。

因此，寻找一种更安全环保的甲酰氯化试剂，实现绿色化生产，以及实现 4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯产品的商品化，是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是对甲酰氯化试剂进行改进，以提供一种制备4-乙基-(2，3- 二氧代)-1-哌嗪甲酰氯更安全环保的合成方法。

本发明的目的还在于提供一种4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯结晶的 制备方法，以提供一种适宜工业化生产的，稳定的商品化的产品。

本发明的4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯合成方法是以4-乙基-2，3- 双氧哌嗪为起始原料，以双-(三氯甲基)碳酸酯为甲酰氯化试剂、对4-乙基-2，3- 双氧哌嗪进行甲酰氯化反应制备4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯。其反应 式如下：

进一步地，上述合成反应是以三甲基氯硅烷为氨基、羧基的活化剂和保护 剂，以三乙胺为缚酸剂和催化剂，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等反应溶 剂中进行的。

通常的甲酰氯化反应都是以光气或双光气作为酰氯化试剂的。由于光气和 双光气为剧毒品，生产安全性差，故本发明对其进行了改进，以双-(三氯甲基) 碳酸酯(BTC)作为甲酰氯化试剂，对4-乙基-2，3-双氧哌嗪进行甲酰氯化反应制 备4-乙基-(2，3-二氧代)-1-哌嗪甲酰氯。