[发明专利]硫酸头孢噻利无菌粉的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢类抗生素无菌粉的制备方法，具体涉及硫酸头孢噻利 无菌粉的制备方法。

背景技术

硫酸头孢噻利化学名为：(6R，7R)-3-{[2，3-二氢-3-亚氨基-2-(2-羟乙 基)-2H-吡唑-1-基]甲基}-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨 基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲酸硫酸盐，属于第四代头孢 类抗生素，其结构式如下：

硫酸头孢噻利由日本藤泽制药有限公司开发，它对革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌均有很好的活性，特别是对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、 绿脓杆菌具有很好的抗菌活性，另外对β-内酰胺酶非常稳定。目前已在日 本等国上市，在临床上得到广泛的应用。

目前，临床上应用的是硫酸头孢噻利无菌粉。

日本专利JP4173792公开了一种硫酸头孢噻利的制备方法，是先得到 头孢噻利盐酸盐，然后将其加水溶解，再加入稀硫酸搅拌析晶，得到硫酸 头孢噻利。

采用上述专利记载方法制备硫酸头孢噻利，在非无菌条件下进行时， 析晶时间为6～7小时。在工业生产上，需在无菌条件下制备临床所需的硫 酸头孢噻利无菌粉。在采用上述专利记载方法制备硫酸头孢噻利无菌粉时， 需在无菌室中将头孢噻利盐酸盐加水溶解后，加活性炭除热源，再加入硫 酸，析晶，得到硫酸头孢噻利无菌粉，析晶时间约为10小时。因此用此种 方法制备硫酸头孢噻利无菌粉具有不易析晶、所需析晶时间长等不利因素， 而且一旦产品不合格，如染菌或澄清度深于1号浊度标准液等，将导致生 产失败，没有补救措施。

因此，生产上急需一种能弥补现有技术不足、有效的硫酸头孢噻利无 菌粉的制备方法。

发明内容

本发明人经过反复试验摸索，发现了两种不同的硫酸头孢噻利无菌粉 的制备方法，是在无菌室中将硫酸头孢噻利原料采用重结晶法或酸碱法经 无菌处理得到硫酸头孢噻利无菌粉。本发明方法能够弥补现有技术的不足， 便于在无菌室中制备硫酸头孢噻利无菌粉，并为制备硫酸头孢噻利无菌粉 提供一种补救方法。

因此，本发明的一个实施方案是采用重结晶法制备硫酸头孢噻利无菌 粉，具体的，在无菌室中，将硫酸头孢噻利原料用适量二甲基亚砜进行溶 解，然后除热源，再加入适当的不良溶剂，析晶，得到硫酸头孢噻利无菌 粉。

其中，所述硫酸头孢噻利原料是指非经无菌工艺得到的硫酸头孢噻利 有菌粉或经无菌工艺得到的不合格的硫酸头孢噻利无菌粉。所述不合格的 硫酸头孢噻利无菌粉是指硫酸头孢噻利无菌粉不符合其质量标准，如染菌 或澄清度深于1号浊度标准液等。

所述不良溶剂选自无水或含水的1～8个碳原子的低级烷烃、低级醇、 低级酮、低级酯、低级醚、卤代烷烃，6～13个碳原子的芳烃溶剂及乙腈中 的一种或几种的混合溶剂，优选的，不良溶剂选自无水或含水的甲醇、乙 醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、 乙醚、二氧六环、环己烷、石油醚、苯、甲苯中的一种或几种的混合溶剂。

所述不良溶剂的体积为二甲基亚砜体积的1～100倍，优选为5～10倍。

所述除热源的方法为任何适合于头孢类抗生素注射剂制备的除热源方 法，如活性炭吸附法、超滤法等。

通过本发明的一个实施方案，可以在无菌室外得到硫酸头孢噻利有菌 粉，再在无菌室内制备得到硫酸头孢噻利无菌粉；也可以对不合格的硫酸 头孢噻利无菌粉重新进行纯化制备得到合格的硫酸头孢噻利无菌粉。所述 合格的硫酸头孢噻利无菌粉是指符合其质量标准的硫酸头孢噻利无菌粉。

采用本发明的一个实施方案制备硫酸头孢噻利无菌粉解决了现有技术 的不足，将析晶时间由约10小时缩短到3～4小时，方便了在无菌室中制备 硫酸头孢噻利无菌粉。

本发明的另一实施方案是采用酸碱法制备硫酸头孢噻利无菌粉，具体 的，在无菌室中，将硫酸头孢噻利原料加入适量水中，再加入一种碱性试 剂，固体溶解后，除热源，然后加入硫酸，析晶，得硫酸头孢噻利无菌粉。