[发明专利]具有抗肿瘤活性的乳菇菌素及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的乳菇菌素及其制备方法和应用，属于真 菌的提取分离及制备抗肿瘤药物应用技术领域。

背景技术

癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，癌症在美国 已经成为最主要的死亡因素，在我国癌症死亡率在城市中占各种死因的首位。 因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究 新型的具有高效、低毒、高选择性的抗癌药物成为药物研究工作者长期的目标 和任务。

自然界提供了广泛而专一有效的生物活性成分，在长期进化过程中许多有 机体发展了一整套防御机制来对抗竞争者。有机体所使用的“武器”越来越精 致，因此从自然资源中寻找新的活性成分或基本结构作为药物或农药是一个非 常明智的做法。

在各种生物资源中，真菌属于“创造系数”特别高的生物，含有大量结构 多样的次生代谢产物。人们通过实验对比人为使之受伤和未受损的子实体，发 现子实体在受伤后很快产生大量的次生代谢产物，这些产物具有抗真菌、杀虫 等多种活性。其中一个典型的例子是：乳菇属Lactarious中无活性的 stearoylvelutinal(1)受损反应后立刻转化为具有很强活性的抗生素 isovelleral(2)。近年来高等真菌愈来愈引起人们的重视。一方面是因为从高 等真菌中不断发现结构新颖和具有显著生物活性的化合物，且结构变化大。这 种结构多样性对于药物(或农药)的发现有重要意义。另一方面，高等真菌不 仅可以直接采来作为研究材料用，而且可以较方便地通过菌丝体或孢子发酵培 养，提供大量原料资源，为今后可能的工业化生产提供了保证，这也是一潜在 的优势。高等真菌中的倍半萜化合物是高等真菌中一大类化合物类型，其结构 变化非常丰富，生物活性显著。主要包括tremulane、caryophyllane、 collybial、protoilludanes、marasmanes、lactaranes、cucumanes、 fomannosanes、illudanes、isoilludanes、hirsutanes、pleurotellanes、 cerapicanes、bulleranes、isolactaranes和merulanes类倍半萜。Humulane 倍半萜本身在真菌中的存在非常稀少，目前只有申请人的研究小组发现一系列 新的蛇麻烷Humulane倍半萜，并具有较强的抗肿瘤活性，目前国内外还未见 其他报道。

发明内容

本发明的目的是提供一类新的具有抗肿瘤活性的蛇麻烷Humulane倍半萜 化合物乳菇菌素(mitissiols)及其从细质乳菇(Lactar ius mit iss imus)，毛脚 乳菇(Lactarius hirtipes J.Z.Ying)等子实体中提取乳菇菌素的方法；同时进 一步提供以乳菇菌素为活性成分制备治疗和预防抗肿瘤药物方面药物的应用 方向。

本发明的技术方案是这样实现的：这种具有抗肿瘤活性的乳菇菌素，其 特征包括下述结构通式(I)的乳菇菌素：

其中：R₁为氢、羧基、羟基或醛基；R₂为氢、羟基、酯基或酰氨；R₃为氢、羧 基、羟基或醛基；R₄为氢、羧基、羟基或醛基；R₅为氢或羟基或5位为亚甲基 或羰基；3，4或6，7或8，9或10，11位形成环氧或形成单键或形成双键。

所述具有抗肿瘤活性的乳菇菌素，包括具有通式(I)特征的蛇麻烷倍半 萜乳菇菌素mitissiols A-H结构如下：

所述具有抗肿瘤活性的乳菇菌素，包括具有通式(I)特征的蛇麻烷倍半 萜乳菇菌素11β-19α-epoxy-4Z，7Z-humu1adiene-5α-ol结构如下：

所述具有抗肿瘤活性的乳菇菌素的制备方法：所述具有抗肿瘤活性的乳 菇菌素是从高等真菌细质乳菇(Lactar ius mit iss imus)的子实体中，用乙醇、 甲醇、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、石油醚其中一种或几种溶剂提取，所得提取物 反复用硅胶柱层析分离得到的。

所述具有抗肿瘤活性的乳菇菌素的制备方法，包括如下步骤：