[发明专利]抗肿瘤联合药物

说明书

本申请是中国专利申请号为200610002510.8、国际申请号为PCT/US02/24841、申请日为2002年8月6日、发明名称为“抗肿瘤联合药物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸(CCI-779)和4-二甲氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(EKB-569)的联合药物的用途。

背景技术

雷帕霉素是由吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的、在体外和体内均有抗真菌活性、特别是抗白色念珠菌(Candida albicans)活性的大环三烯类抗生素[C.Vezina等，J.Antibiot.28，721(1975)；S.N.Sehgal等，J.Antibiot.28，727(1975)；H.A.Baker等，J.Antibiot.31，539(1978)；美国专利3,929,992和美国专利3,993,749]。另外，已经表明，雷帕霉素单独使用(美国专利4,885,171)或者与溶血性链球菌制剂联合使用(美国专利4,401,653)都具有抗肿瘤活性。

FASEB 3，3411(1989)中公开了雷帕霉素的免疫抑制作用。同样也表明其它大环分子如环孢菌素A和FK-506可有效作为免疫抑制药，因此可用于预防移植物排斥[FASEB 3，3411(1989)；FASEB 3，5256(1989)；R.Y.Calne等，Lancet 1183(1978)和美国专利5,100,899]。R.Martel等[Can.J.Physiol.Pharmacol.55，48(1977)]公开了雷帕霉素在变应性脑脊髓炎实验模型(即多发性硬化模型)、佐剂关节炎模型(即类风湿性关节炎模型)和有效抑制IgE样抗体的形成中是有效的。

雷帕霉素也可用于预防或治疗系统性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺部炎症[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖性糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤疾病例如牛皮癣[美国专利5,286,730]、肠疾病[美国专利5,286,731]、血管损伤后平滑肌细胞增殖和内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T细胞白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960 A1]、眼部炎症[美国专利5,387,589]、恶性癌[美国专利5,206,018]、心脏炎性疾病[美国专利5,496,832]和贫血[美国专利5,561,138]。

雷帕霉素42-酯与3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸(CCI-779)是雷帕霉素的酯，在体外和体内模型中均已证明该药物对肿瘤生长有显著的抑制作用。雷帕霉素羟基酯(包括CCI-779)的制备和应用公开于美国专利5,362,718。

CCI-779表现出与细胞毒性特性相反的抑制细胞特性，并且可以延迟肿瘤进程的时间或肿瘤复发的时间。人们认为，CCI-779的作用机制与西罗莫司相似。CCI-779与胞质蛋白FKBP结合并形成复合物，从而抑制酶mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶，也称为FKBP12-雷帕霉素相关蛋白[FRAP])。mTOR激酶活性的抑制作用可抑制各种信号转导途径，包括细胞因子刺激的细胞增殖、调节细胞周期G1期的几种关键蛋白的mRNA的翻译和IL-2诱导的转录，导致抑制细胞周期从G1期进行至S期。导致G1 S期阻断的CCI-779的作用机制是抗肿瘤药物的一个新发现。

已经表明，CCI-779在体外抑制多种组织多样化肿瘤细胞的生长。中枢神经系统(CNS)癌症、白血病(T-细胞)、乳癌、前列腺癌和黑素瘤系中大多数对CCI-779敏感。所述化合物使细胞停止在细胞周期的G1期。

裸鼠的体内研究已经证明，CCI-779具有抗多种组织类型的人肿瘤异种移植物的活性。神经胶质瘤对CCI-779特别敏感，并且所述化合物在原位神经胶质瘤裸鼠模型中有活性。人成胶质细胞瘤细胞系体外的生长因子(血小板源性)诱导的刺激被CCI-779显著抑制。数种人类胰腺肿瘤在裸鼠体内的生长以及所研究的两种乳癌系之一的体内生长也受到CCI-779的抑制。