[发明专利]急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗

说明书

本申请系申请日为2002年11月6日、申请号为02830140.4、发明名称为“急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

提供了治疗急性白血病，特别是急性骨髓性白血病以及骨髓异常增生综合征的治疗方法和药物组合。治疗方法和药物组合联合采用了抗-CD33细胞毒性缀合物与至少一种选自蒽环霉素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物的化合物，具体地，吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)，柔红霉素和阿糖胞苷。

发明背景

急性白血病一般是快速发展的白血病，其特征为源自造血干细胞恶性转化的克隆的母细胞替代正常的骨髓。目前有两种急性白血病，即急性成淋巴细胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)。ALL是儿童中最普遍的恶性肿瘤，但是青年人也会发病且在成人中有第二个较低峰值。AML，也称急性髓性白血病和急性髓细胞性白血病，是成人中更为常见的急性白血病且随年龄增长其发病率增加，但是AML也会发生在儿童中。对于两种急性白血病，治疗的根本目的是实现完全缓解，临床异常特征消退，恢复正常血细胞计数和骨髓的正常血细胞生成，其中母细胞＜5％，嗜中性粒细胞计数＞1,000-1,500，血小板计数＞100,000，并且白血病克隆消失；然而，治疗ALL和AML的药物疗法已经跟以前不同了。The MerckManual，Sec.11，Ch.138(17^th ed.1997)；Estey，E.，Cancer(2001)92(5)：1059-1073。初始治疗旨在诱导缓解。治疗AML与治疗ALL的主要区别在于AML患者对更少的药物产生反应且复发率高。

完全缓解的AML患者比没有完全缓解的患者活得更长久。只有完全缓解的患者是潜在地治愈了，如果他们的完全缓解维持至少三年的话。Estey，E.，Cancer(2001)92(5)：1059，1060。AML患者的缓解诱导率在50到85％，而超过50岁的患者，尤其是那些超过65岁的患者则较难获得缓解。低百分比(20-40％)的患者会长期无病存活，且所述百分比在骨髓移植治疗的年轻患者中上升到40-50％。继发性AML患者预后不良。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17^th Ed，1997).

治疗AML存在很多问题，因为正常干细胞前体对所用的试剂敏感，并且针对髓性白血病克隆的治疗会导致正常干细胞库被部分破坏。通常强的化疗可能诱导缓解。有人称最多80％的年轻患者及大约50％的老年患者(他们构成了AML患者的主体)能达到完全缓解，但是患者在诱导过程中承受严重的嗜中性白细胞减少症的痛苦，且缓解率在一定程度上取决于辅助护理的标准。有不利预后因素的患者的缓解率较低，所述因素诸如弱体质、脊髓发育不良或者抗瘤剂的继发AML、白细胞计数高、广谱抗药特征以及不利的细胞遗传学。B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)341：1051-62；Correction.同上；1484。尚未满足的最大的医疗需求存在于70岁以上的AML患者中。对这些老年AML患者，完全缓解可能比较困难，但是改善他们的生活质量是治疗要达到的目的。

已经确立的疗法基于阿糖胞苷(一种嘧啶核苷类似物)和蒽环霉素柔红霉素。B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)341：1051-62；Correction.同上；1484；Burnett，A.K.&Eden O.B.，Lancet(1997)349：270-275；Hiddemann，W.，等人，J.Clin.Oncol.(1999)17：3569-76.最初成功的疗法也包括了现仍被某些医疗中心使用的硫鸟嘌呤，尽管主流观点认为它并不带来额外的优势并且硫鸟嘌呤已经被从很多诱导方案中去除。柔红霉素的替代物包括依达比星和米托蒽醌。B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)341：1051-62；Correction.同上；1484。依托泊苷已被加入到阿糖胞苷和柔红霉素诱导方案中，在年轻患者中效果有提高。