[发明专利]新型氮杂双环衍生物、其制备方法及包含其的药物组合物

说明书

本发明涉及新型氮杂双环化合物，其制备方法及包含其的药物组合物。

本发明的化合物由于它们在体内与中枢组胺能系统的相互作用，因此从药理学角度特别重要，并且它们可用于治疗大脑老化相关的神经疾病、心境障碍、进食行为障碍和睡眠/觉醒周期障碍以及注意力不足过动障碍。

出生时预期寿命的增加导致的人口老龄化同时引起了与年龄有关的神经疾病(尤其是阿尔茨海默症)发生率的大幅提高。大脑老化，尤其是与年龄有关的神经疾病的主要临床表现为记忆和认知功能缺陷，这些可能引起痴呆。

关于中枢神经系统，近来的神经药理学研究已经证实，组胺经由中枢组胺能系统在生理或病理生理机制中起到神经递质或神经调质的作用(Pell和Green，Annu.Rev.Neurosci.1986，9，209-254；Schwartz等，Physiol.Rev.1991，71，1-51)。因此，已经证实，组胺在多种生理和行为过程(例如温度调节、神经内分泌调节、昼夜节律、强直状态、运动功能、攻击性、进食行为、学习和记忆功能以及突触可塑性)中发挥作用，(Hass等，Histaminergic neurones：morphology and function，Boca Raton，FL：CRC Press，1991，第196-208页；Brown等，Prog.Neurobiology，2001，63，637-672)。

对动物进行的研究已经证实，组胺的内源突触外含量的提高能够促进机敏状态、促进学习和记忆过程并调节食物摄取并且能够阻遏惊厥发作(Brown等，Prog.Neurobiol.2000，63.637-672；Passani等，Neurosci.Biobehav.Rev.2000，24，107-113)。因此，对于能够提高组胺的中枢转换或释放的化合物，其可能的治疗适应征是治疗与大脑老化和与神经变性疾病有关的认识缺陷，例如阿尔茨海默症、皮克病、科尔萨科夫病和血管或其他来源的额前叶(frontal)或皮层下痴呆，以及治疗心境障碍、惊厥发作和注意力不足过动障碍。此外，研究已经表明，在参与饱满感调节的中枢下丘脑核层面(level)的组胺注射减少了大鼠进食，此外，在遗传型肥大大鼠中已经证明了组胺能传送的机能减退(Machidori等，BrainResearch，1992，590，180-186)。因此，进食行为障碍和肥胖症也是本发明化合物的可能治疗适应征。

许多文献描述了包含八氢环戊[b]吡咯或八氢环戊[c]吡咯部分的化合物[美国2,962,496；J.Chem.Soc.Chem.Commun.1995.10，1009-1010；Tetrahedron，1991，47(28)，5161-5172；Tetrahedron Lett.1988，29(28)，3481-3482；J.Med.Chem.1973，16(4)，394-397]。已知这些化合物中的一些用于治疗心血管疾病，尤其是高血压，或用作局部麻醉剂，其他一些已经从与催化的分子内环化或环加成型化学反应有关的机制方面进行了研究。另一方面，对于这些化合物，还没有文献描述或提到其作为中枢组胺能系统激活剂的体内活性，这是本申请人要求的这些化合物的新型性。

更特别地，本发明涉及式(I)化合物：

其中：

●m和n可以相同或不同，分别代表包括0和2在内的0至2的整数，这两个整数之和为2至3，包括2和3在内，

●p和q可以相同或不同，分别代表包括0和2在内的0至2的整数，

●Alk代表亚烷基、亚烯基或亚炔基链，

●Y和Y’可以相同或不同，分别代表氢原子、卤素元素或烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、巯基、羟基、全卤烷基、硝基、未取代的或被一个或两个烷基取代的氨基、酰基、在氮原子上任选被一个或两个烷基取代的氨羰基、在氮原子上任选被烷基取代的酰氨基、烷氧羰基、羧基、磺基或氰基，

●X代表氧原子、硫原子或-N(R)-基团，其中R代表氢原子或烷基，