[发明专利]一种制备霉酚酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制造霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)的方法。

背景技术

霉酚酸酯是霉酚酸的吗啉乙酯，其化学式如下：

霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)是第一个被充分认识的抗生素。它除了具有抗菌活性外，还具有抗真菌、抗病毒、抗癌和免疫抑制的特性。由于霉酚酸常发生副作用，所以已不在用作药品。霉酚酸酯是霉酚酸的2-吗啉乙酯衍生物，它不仅没有霉酚酸的这些缺点，而且比霉酚酸具有更好的生物利用度。经由口服给药后，吗啉乙酯迅速水解释放出霉酚酸。霉酚酸酯(MPA药理上可接受的盐)及MPA的抑制免疫反应、抗炎、抗癌和抗病毒的应用已在美国专利4,753,935号中揭露。作为免疫抑制剂，霉酚酸酯在治疗自身免疫相关疾病、血管球性肾炎和肝炎和预防同种异体移植的排斥方面很有用；作为抗炎剂，它用于治疗类风湿关节炎；作为抗癌剂，它用于治疗实体瘤和淋巴腺癌。

由于吗啉部份的基本功能和霉酚酸的多功能性，使得利用霉酚酸和2-吗啉乙醇发酵生产霉酚酸酯成为一个费时费力的过程。例如，其中一个已知的反应包括酯化作用，该无催化剂协助反应，是相当耗时的。另外一个已知的生产霉酚酸酯过程是通过使用霉酚酸的酰基氯或利用偶联剂(例如二环己基碳二亚胺)，完成霉酚酸与N-(2-羟乙基)吗啉的缩合反应。然而传统方法不太合适或根本不合适生产药学上可接受纯度的霉酚酸酯，尤其是因为生产中会产生杂质。为解决此问题，欧洲专利第1667987号和美国专利第2005250773号揭露了能生产出高纯度并具有高产率的霉酚酸酯的改进方法。在US20040167130、WO2006/024582和WO 00/34503中还揭露了其他的方法，例如通过反酯化作用或使用生物催化剂来生产霉酚酸酯。

上述方法都需要使用催化剂来获得足够的产量。但是，催化反应不仅增加了生产成本，而且增加了添加、分离催化剂的额外步骤。此外，利用生物催化方法需要严格控制实验条件，这不利于工业生产。所以，市场上强烈需求一种不需催化剂则可合成霉酚酸酯的方法。在美国专利第5,247,083号、WO 94/01427号和WO 02/100855号中，揭露了一种可获得高产率的霉酚酸酯的方法，该方法没有先前方法的缺点，且不需要使用催化剂。而且，不使用催化剂时，霉酚酸和2-吗啉乙醇的反应的产量甚至更高。

然而，上述无催化剂反应法，需使用惰性有机溶液共沸除去反应中产生的水。反应状态伴随着不同的溶剂而改变，且在共沸除水时，反应混合物需要被加热至沸腾。

发明内容

本发明提供一种新颖有效的、不使用催化剂的霉酚酸酯制造方法，它通过在含有干燥剂的有机溶剂中加热霉酚酸和2-吗啉乙醇而制造霉酚酸酯。不必使用共沸蒸馏法，仅仅使用干燥剂就可以很容易地除水。这对于工业应用更方便、有效。

因此，通过在含有干燥剂的有机溶剂中加热霉酚酸和稍微过量的2-吗啉乙醇，霉酚酸会缓慢地被酯化。所述干燥剂是从碱金属硫酸盐、碱土金属硫酸盐和碱土卤化物组成的一组中选取的，优选地是从硫酸钠和硫酸镁组成的一组中选取的；所述有机溶液是从酮、芳香烃、酯、醚、腈和卤化烃组成的一组中选取的，较佳地，是从甲苯和二甲苯组成的一组中选取的，最优选甲苯。

在本发明中，反应混合物被加热到罐温约在80℃到155℃的范围内，优选为95℃到135℃，更优选为110℃到120℃。反应温度在这个温度范围大约维持6到48个小时以便进行缩合反应，优选为6到30个小时直至反应完成。当霉酚酸酯形成时(利用HPLC确认)，利用冷却、萃取、洗涤、结晶、离心、再结晶、离心并在真空下干燥得纯度超过99.5％的产品。在优选的实施方式中，再结晶的有机溶液是从酮、酯和芳香烃组成的一组中选取的，优选的有机溶液是从甲基异丁基酮、乙酸乙酯、二甲苯和甲苯组成的一组中选取的，最优选为乙酸乙酯。

本文所述化合物的分离和纯化是可以实现的。如有需要，任何合适的分离或纯化过程，例如过滤、萃取、结晶，柱层析，薄层层析和浓层层析，或者这些方法的结合都可以应用于本发明中。特别合适的分离和离析过程参见以下实施例。当然，也可应用其他类似的分离或者离析方法。

附图说明

图1是本发明的制备方法流程图。

具体实施方式

以下实施例将进一步说明本发明。它们仅用于说明本发明，并阐明本发明特定实施例的各种优点，但不表示本发明只局限于此种方式。

实施例1：利用硫酸钠作为干燥剂制造霉酚酸酯