[发明专利]咖啡酰奎宁酸含氮衍生物及其制备方法和其药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及咖啡酰奎宁酸衍生物及其制备方法，以及包含该咖啡酰奎宁酸衍生物的其药物组合物，及其在制备用于治疗或预防病毒疾病药物的应用。

背景技术

病毒是一类严重危害人类健康威胁人类生命的病原体，如流行性感冒病毒、艾滋病病毒、SARS病毒、乙肝病毒等，具有高度的传染性。对这些病毒的防治主要是抗病毒疫苗，但由于这些病毒容易发生变异，常规疫苗尚不能有效的预防及阻止其爆发和流行。大多数的病毒对抗生素类化学药不敏感，目前已成为医学界的一大难题。医用外源性干扰素、白细胞介素-2等能抑制病毒复制，提高机体细胞免疫功能，治疗前景良好，但费用昂贵，且大量使用尚有一定不良反应。而中医药临床防治具有独特效果，毒副作用小，药源丰富，价格低廉，能调节整体免疫功能，抑制病毒复制，阻止病毒致细胞病变，改善临床症状，在治疗病毒感染性疾病上应用广泛，显示出了独特的优势。近年来很多人从不同的角度和方向对中药抗病毒做了不同的研究。

咖啡酰奎宁酸类化合物广泛存在中草药、水果、蔬菜等植物中。二咖啡酰奎尼酸(Dicaffeoylquinic acid，DCQA)，也称二咖啡酰奎宁酸，是奎尼酸的二咖啡酸酯。二咖啡酰奎尼酸作为一种药理活性成分，其作用范围较广泛，具有抗病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565；US20020111382)，抗氧化(CN1136434；孙燕荣，董俊兴等，军事医学科学院院刊，2002，26(1)：39)、提高免疫功能(CN1136434)、抗肝损伤(CN1476842；孙燕荣，董俊兴等，军事医学科学院院刊，2002，26(1)：39)、抗诱变(Yoshimoto M.，et al.，Biosci Biotechnol Biochem，2002，66(11)：2336)等作用，在病毒感染、心血管疾病(CN1136434；CN1381236；CN1462620；KR2002085507)等方面有一定疗效，对于乙肝病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565)、艾滋病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565)、冠状病毒感染(CN1449751)，二咖啡酰奎尼酸也有治疗作用。也有人将其用于化妆品(EP577516；US5445816)。

呼吸道合胞病毒肺炎(respiratory syncytial virus pneumonia)简称合胞病毒肺炎，是一种小儿常见的间质性肺炎，多发生于婴幼儿。由于母传抗体不能预防感染的发生，出生不久的小婴儿即可发病，但新生儿较少见。国外偶有院内感染导致产科医院新生儿病房爆发流行的报道。到目前为止，对RSV感染的研究有一定的进展，但还没有特异有效的治疗和预防方案。目前唯一允许用于化学疗法的药物主要是利巴韦林(ribavirin)，还有金刚烷胺及盐酸阿比朵儿。其它的如单抗：人类单克隆抗体palivizumab(Synagis)和静脉用免疫球蛋白(RSV-IGIV)已经注册使用，疗效虽好，但其治疗一个周期所需的费用很高，不能普遍应用于临床。

发明内容

本发明的目的正是为了提供新型的咖啡酰奎宁酸衍生物及其制备方法，以弥补上述不足。

本发明的另一目的还提供包含治疗有效量的上述化合物或其盐或其水合物，以及药学上可接受的载体的药物组合物。

另外，本发明再一目的还提供在制备用于治疗或预防病毒疾病的所述化合物或其盐或其水合物的药物中的应用。

根据本发明，下述通式(I)所述的化合物或其盐或其水合物为，

式中：R为NH₂；

或任意单取代或双取代的C₁-C₆的直链或支链的烷胺基；

或任意取代的C₃-C₆的环烷胺基；

或任意取代的C₁-C₆的芳香胺基；

或四氢吡咯基；

或哌啶基；

Q₁，Q₂，Q₃，Q₄为H或如下式(II)所述的基团，且Q₁，Q₂，Q₃，Q₄不同时为H或Q₁，Q₂，Q₃，Q₄不同时为如下式(II)所述的基团。