[发明专利]新型巯基吡咯烷酮碳青霉烯类衍生物

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及新型巯基吡咯烷酮碳青霉烯类衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。

2、背景技术

碳青霉烯类是20世纪70年代发展起来的新型广谱、耐酶、高效β-内酰胺类抗生素。1976年，发现第一个碳青霉烯类抗生素——硫霉素，但由于化学稳定性差，未能用于临床。后来对硫霉素进行化学结构改造产生了一系列碳青霉烯类衍生物。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。

其结构特点是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有双键，复合了青霉素的五元环和头孢菌素的共轭双键活化β-内酰胺环的作用；6位羟乙基侧链为反式构象。

例如，在CN97196245.6中公开了碳青霉烯类衍生物，其中将巯基吡咯烷酮连接到碳青霉烯环的3-位上。结构式如下所示：

其所述化合物的衍生物、盐或酯主要是用在制备抗幽门螺杆菌的药物中，主要用于治疗和预防由幽门螺杆菌所引起的感染性疾病，虽有有良好的抗菌活性，由于目前临床细菌耐药性的不断增加，对耐药菌的效果仍不理想，抗菌谱相对较窄，效果不令人满意的，同时由于注射给药的局限性，已不能满足临床需要。因此，具有高PBPs亲和力以及DHP-I抗性的碳青霉烯类化合物成为该类药物开发的重点。

3、发明内容

本发明的技术方案如下：

本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、及其酯或盐的水合物：

其中：

R¹表示氢原子或C_1-6烷基；

R²代表羧基，-COOR⁴或易水解的酯，所述的R⁴代表羧基保护基；

R³表示氢原子，氨基保护基，

n代表0-3的整数。

优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或C_1-4烷基；

R²代表羧基，-COOR⁴或易水解的酯，

所述的R⁴代表羧基保护基，选自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

所述的易水解的酯，选自烷酰氧烷基酯、烷氧基酰氧烷基酯、环烷酰氧烷基酯、环烷氧基酰氧烷基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

R³表示氢原子，氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、甲酰基、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或重氮基；

n代表0，1或2。

进一步优选的化合物为：

其中，R¹代表氢原子或甲基；

R²代表羧基，-COOR⁴或易水解的酯，

所述的R⁴代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基，

所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧-1-乙酯、环己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；

R³表示氢原子，氨基保护基，

所述的氨基保护基，选自甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基或重氮基；

n代表0，1或2。

更进一步优选化合物为：

其中，R¹代表甲基；

R²代表羧基，-COOR⁴或易水解的酯，

所述的R⁴代表羧基保护基，选自甲基、叔丁基、对硝基苄基、烯丙基或苄基，

所述的易水解的酯，选自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、异丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；