[发明专利]含有转化生长因子α的疫苗组合物

说明书

技术领域

本发明涉及免疫学和人类医学领域，特别是一种能够引起对抗自 身TGFα的免疫去势反应的疫苗制剂。该疫苗可以用于某些癌症和其 它TGFα相关疾病的治疗。

现有技术

转化生长因子(TGFα)是一种50个氨基酸的多肽，最初分离自 逆转录病毒转化细胞的条件培养基。开始它被认为是一种能够与表皮 生长因子(EGF)竞争结合EGF-R的分子。然而，抗EGF抗体不能 识别TGFα(Todaro等(1976)，Nature 264，26-31)。所以，这两种生 长因子是两种免疫学不同的实体。

TGFα属于EGF家族。结构和功能相关的蛋白组成了这个家族。 该家族的其他成员有EGF、双调蛋白(AR)、criptol(CR1)、肝素结 合EGF、β动物纤维素、表皮调节素。另一方面痘病毒科包括了EGF 相关蛋白。其中最具代表性的是牛痘病毒生长因子(VGF)。

所有这些分子结合并活化EGF-R，那就是为什么它们被视为这一 受体的配体。这个系统在正常和肿瘤细胞的生长中发挥作用。EGF-R 是一种170kD的糖蛋白，其基因已经被克隆并测序。该受体的胞内域 伴有酪氨酸激酶蛋白活性。这些蛋白与v-erb-B癌基因产物具有结构 同源性，这成为其与肿瘤转化过程关联的证据(Heldin C.H.(1984)， Cell 37，9-20.)

TGFα合成为160个氨基酸的跨膜前体形式(前TGFα)。成熟 TGFα，50个氨基酸的可溶形式，是通过蛋白水解断裂释放的。人TGFα (hTGFα)显示出与人EGF(hEGF)具有43％的氨基酸序列同一性， 与小鼠或大鼠TGFα有93％同一性。此外，它们的生物学效应不具有 种特异性。

许多实验室的工作已证实了TGFα调节培养细胞增殖、迁移和分 化的能力(Carpenter和Wahl.(1990)，Springer-Verlag，柏林，69-171 页)。

TGFα是最广泛存在的EGF-R配体。它在胚胎发生时的正常组织 和成年人的正常及肿瘤组织中表达。然而，在敲除TGFα的小鼠中并 未观察到大的病理缺陷，并且这些小鼠可以生存并繁衍(Bruce Mann 和同事(1993)，Cell，73，249-261)。

在肿瘤发生过程中，EGF-R活化的旁分泌和自分泌过程的失调节 是由生长因子表达的上调或其受体高合成或突变造成的。

在上皮性肿瘤中测到了高水平的EGF-R。在许多情况下，该受体 的过度表达预示着不良预后。

TGFα的诱导常见于肿瘤转化。事实上，许许多多的研究表明不 同部位的上皮性肿瘤中该分子有过度表达，包括乳腺、肺、脑、肝、 前列腺、膀胱、胃肠道、结肠、生殖(卵巢)和内分泌组织等。

尽管TGFα诱导肿瘤发生的机制尚未明确，已有一些报道将该生 长因子的过度表达与肿瘤的分级、患者的生存和其它肿瘤标记物联系 起来。此外，一些研究人员已经证实了它们与其它癌基因的关系，如 肝癌中的c-myc。TGFα也是von Hippel-Lindau肿瘤抑制基因(VHL) 的标靶(总结在Lee等，(1996)，Growth Factors and Cytokines in Health and Disease，卷1B，277-3 18)。

尽管TGFα和EGF以相似的亲和力与同一受体结合，TGFα通 常比EGF效力更强，并且在一些情况下，据述它的效应更强和/或更 持久(Barrandon和Green(1987)，Cell，50，1131-1137)。据报道 对于内化的TGFα/EGF-R复合物，TGFα和EGF-R优先重新循环回 到细胞表面，而当EGF/EGF-R复合物内化至同一类型细胞中时，两 种成分都被有效降解(Ebner和Derynck(1991)，Cell Regul.2， 599-612)。这些结果表明每种生长因子生物活性的差异可能是由于细 胞内运输机制不同造成的。

另一方面，TGFα是一种比EGF更强的血管生成因子(Schreiber 等，(1986 )，Science 232，1250-1253 )。