[发明专利]一种新的盐酸达克罗宁合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体地涉及一种新的盐酸达克罗宁的合成方法。 

背景技术

盐酸达克罗宁的化学名为4-丁氧基-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐，其结构式为： 

盐酸达克罗宁作为局部麻醉药能阻断各种神经冲动或刺激的传导，抑制触觉、压觉和痛觉，对皮肤有止痛、止痒及杀菌作用。盐酸达克罗宁穿透力强，可通过皮肤及黏膜吸收，作用迅速而持久，强度和维持时间与普鲁卡因近似。临床常用剂型有软膏剂、溶液剂和漱口剂等。 

Babu，B.Ramesh在印度专利IN172270A(公开日1993年5月29日，CA124：289276)中报道一种合成盐酸达克罗宁的路线，它是以对羟基苯乙酮为起始原料，经卤化和缩合制得的，其合成路线如下： 

该方法是以对羟基苯乙酮为起始原料，通过对羟基苯乙酮在乙醇溶液中与溴丁烷反应，经过减压蒸馏从而制得对丁氧基苯乙酮；然后再与哌啶和福尔马林溶液，在氯化氢异丙醇和水的混合溶液中反应，制得盐酸达克罗宁粗品，经甲醇-水重结晶从而得到符合药用产品。 

尽管该制备路线条件比较温和，操作也比较简单，但该路线中对丁氧基苯乙酮合成的实际收率较低(最高为75％)，使得总收率降低；此外，在制备盐酸达克罗宁时，需要制备氯化氢异丙醇溶液，增加了工艺步骤，而且使用福尔马林溶液和氯化氢异丙醇溶液，收率也不是很高，既增加了三废处理量，又使原料生产的成本较高。因此，目前仍然渴望一种新的盐酸达克罗宁合成工艺，其满足原料易得且低廉、反应条件温和、操作简单、成本低、收率高且污染少。 

发明内容

本发明设计了一种新的盐酸达克罗宁合成方法，克服了现有技术存在的不足之处，达到了操作简便，成本低廉，且污染少，收率高，可满足医药化学行业对其日益扩大的需求。 

本发明的目的是提供一种新的盐酸达克罗宁合成方法。 

本发明提供了一种新的盐酸达克罗宁合成方法，其包括如下步骤： 

(1)合成苯丁醚 

将苯酚和氢氧化钠溶液(优选地浓度为30％重量百分比)(苯酚与氢氧化钠溶液重量比优选地为1∶1～3，更优选地，1∶1.2～2.5，特别优选地，1∶1.5～2)加入到水(苯酚与水(这里不包括氢氧化钠溶液的水)重量比优选地为1∶0.5～2，更优选地，1∶0.5～1.5，特别优选地，1∶0.5～1)中，加入溴丁烷，在60～140℃条件下反应4～24小时，得到苯丁醚： 

(2)合成对丁氧基苯乙酮 

将步骤(1)所得产物溶解于醋酐(重量比优选地为1∶0.5～2.0，更优选地，1∶0.5～1.5，特别优选地，1∶0.5～1.2)中，在催化剂氯化锌存在的条件下，反应1～10小时，得对丁氧基苯乙酮； 

(3)合成盐酸达克罗宁 

将步骤(2)所得产物加入无水乙醇中溶解，加入哌啶盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸，30～80℃反应2～10小时，得盐酸达克罗宁 

优选地，本发明提供了一种盐酸达克罗宁合成方法，包括如下步骤： 

(1)合成苯丁醚 

将苯酚和氢氧化钠溶液(优选地浓度为30％重量百分比)(苯酚与氢氧化钠溶液重量比优选地为1∶1～3，更优选地，1∶1.2～2.5，特别优选地，1∶1.5～2)加入到水(苯酚与水(这里不包括氢氧化钠溶液的水)重量比优选为1∶0.5～2，更优选地，1∶0.5～1.5，特别优选地，1∶0.5～1)中，加入溴丁烷(与苯酚的重量比优选地为1～3∶1，更优选地，1～2∶1)，在80～120℃条件下反应8～20小时，分出水层，再用水洗涤油层至中性，减压蒸馏，得苯丁醚； 

(2)合成对丁氧基苯乙酮 

将步骤(1)所得产物溶解于醋酐(重量比优选地为1∶0.5～2.0，更优选地，1∶0.5～1.5，特别优选地，1∶0.5～1.2)中，在催化剂氯化锌(与苯丁醚重量比优选地为0.01～0.1∶1，更优选地，0.05～0.1∶1)存在的条件下，反应2～8小时，用水和5％(重量百分比)的碳酸钠溶液分别洗涤， 减压蒸馏，得对丁氧基苯乙酮； 

(3)合成盐酸达克罗宁