[发明专利]1－芳基－5－(三氟甲基)－1H－四唑的制备方法

说明书

本申请是申请日为2004年9月30日的申请号为200480029293.0(PCT申请号：PCT/JP2004/014781)、发明名称为“1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑的制备方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑及其生产中间体即N-芳基-2，2，2-三氟亚氨代乙酰氯的制备方法。1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑是多种药物的重要中间体。

背景技术

制备四唑化合物的公知方法是在200℃或更高温度下，将叠氮化氢气体吹入亚氨酰氯(imidoyl chloride)化合物中(J.Am.Chem.Soc.，vol.80，1958，P.4647)。其他公知方法包括：利用叠氮化钠在水性溶剂中进行反应(J.Org.Chem.，vol.23，1958，p.1909)；利用非质子极性溶剂诸如DMF、乙腈等进行反应(Synth.Commun.，vol.1，1971，p.1；J.Org.Chem.，vol.19，1979，p.3281；J.Fluorine Chem.，vol.99，1999，p.83)；以及类似方法。

但是，在200℃或更高温度下吹入叠氮化氢气体的方法会使得有毒的叠氮化氢可以逸出反应体系，并因此给工业规模的生产带来重大安全隐患。在采用诸如DMF、乙腈或类似溶剂的反应中，当需要加热时，叠氮化钠会与溶剂反应。而且，由于这些溶剂是可与水混溶的，因此在后处理过程中，大量反应产物溶解在水相中。此外，当使用DMF或类似的高沸点溶剂时，如果反应产物是液态的，溶剂将难以去除。因此，这些现有的制备方法并不是工业上有利的。

亚氨酰氯化合物的常规制备方法的实例是用三氯氧化磷、五氯化磷、亚硫酰氯或类似的氯化剂，将酰胺化合物转化为亚氨酰氯化合物。但是，当在该方法中采用具有强吸电子基团如三氟甲基的酰胺化合物时，该反应进行得非常慢，从而妨碍了亚氨酰氯化合物的高效生产。

J.Org.Chem.，vol.58，1993，p.32教导了一种高效生产含强吸电子的三氟甲基的亚氨酰氯化合物的方法，该方法采用大大过量的四氯化碳作为氯化剂。但是，这种方法会带来环境问题，因为四氯化碳毒性很高，而且由于其可能消耗臭氧，因而是受控物质。

不采用四氯化碳的公知制备方法是采用三氯乙酸乙酯。这种方法生产例如N-(4-甲氧苯基)-2，2，2-三氟亚氨代乙酰氯，其产率为76％(日本未审查专利公开2003-321431)。但是这种方法产生两倍或更多倍于目标产物重量的固体氧化三苯膦，并且难以除去。而且，由于产率只有76％，因此该方法在工业上并不是有利的。

发明内容

本发明的一个目的是提供用于安全而高效地制备1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑及其生产中间体即N-芳基-2，2，2-三氟亚氨代乙酰氯的方法。

本发明的其他目的和特征将通过下文公开的内容而变得明显。

为了达到上述目的，本发明人进行了大量研究，发现1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑可以通过如下方法安全而高效地制备，所述方法是在胺盐存在的条件下，在芳香烃溶剂中使N-芳基-2，2，2-三氟亚氨代乙酰氯与叠氮化物进行反应，本发明人因此而部分地完成了本发明。此外，本发明人发现，N-芳基-2，2，2-三氟亚氨代乙酰氯可以通过如下方法安全而高效地制备，所述方法是将2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺、叔胺和至少一种选自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的物质在有机溶剂中反应，本发明人由此完成了本发明。

具体地，本发明提供用于安全而高效地制备1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑及其生产中间体即N-芳基-2，2，2-三氟亚氨代乙酰氯的方法，如下所述。

1.一种制备由通式(2)表示的N-芳基-2，2，2-三氟亚氨代乙酰氯的方法，

式中，R是芳基，任选地含有一个取代基；

所述方法包括在有机溶剂中使叔胺、由通式(1)表示的2，2，2-三氟-N-芳基乙酰胺和至少一种选自三氯氧化磷和氯磷酸二苯酯的物质进行反应的步骤，

式中，R的定义同上。

2.根据第1项的方法，其中R是苯基、甲基苯基、甲氧苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、碘代苯基或萘基。

3.根据第1或2项的方法，其中叔胺是三乙胺。

4.一种制备由通式(4)表示的1-芳基-5-(三氟甲基)-1H-四唑的方法，

式中，R是芳基，任选地含有一个取代基，