[发明专利]羟油酸及相关化合物在制备药物中的应用

说明书

本申请是国际申请号为PCT/ES02/00475，国际申请日为2002年10月9日，中国申请号为02820113.2，中国申请日为2004年4月12日，发明名称为“羟油酸及相关化合物在制备药物中的应用”的分案申请。

技术领域

本发明涉及羟油(2-羟油)酸及类似结构的分子作为抗肿瘤剂，作为具有降血压活性的药剂和作为引起体重减轻的药剂的应用。

本发明还涉及2-羟基油酸及类似化合物通过调节膜结构，以控制膜结构、控制G-蛋白的活性和/或定位G-蛋白、和控制与G-蛋白结合的受体的活性的应用。

本发明还涉及2-羟基油酸及类似化合物制备供癌症治疗的药物，治疗心血管疾病的药物和处理体重和肥胖症的问题的药物的应用。

背景技术

脂肪酸是在食品和工业中广泛应用的分子。2-羟基油酸，其合成先前已经描述(Adam等，1998，Eur.J.Org.Chem.9，2013-2018)，在工业上已经被用作化妆品制剂的乳化剂。

例如，在一方面，专利JP 10182338涉及显示低应激性和与盐的高相容性的水包油型乳化组合物，其包含：[A]非离子表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯，[B]2-羟基C10-C22脂肪酸如2-羟基硬脂酸，[C]油和[D]水，其中A/B的比率在1∶0.01和1∶2之间。

专利JP 09110635也涉及可以用作药剂，化妆品和食品的组合物，包含：[A]聚脂肪酸甘油酯，[B]2-羟基C10-C22脂肪酸，[C]油和[D]水，其中A/C和B/C的重量比分别为2.0和0.5，并且具有10-300nm的平均粒径。即使在酸性条件下或在低粘度下或在提高量的盐存在下这些组合物显示良好的稳定性，因此与皮肤相容。

在另一方面，该脂肪酸已经被用作油酰胺水解酶的抑制剂，一种与该物质的诱眠效果有关的作用(专利US 6096784和WO 9749667)。

例如，专利US 6096784涉及设计和合成油酰胺水解酶抑制剂，其负责诱眠脂(顺-9-硬脂酰胺)的水解。最有效的抑制剂具有亲电羰基，其能够可逆地形成(硫代)半缩醛或(硫代)半缩醛以模仿由半胱氨酸或丝氨酸类型的蛋白酶催化的反应的过渡态。除了抑制活性以外，一些抑制剂显示诱导实验动物睡眠的拮抗活性。

六角膜结构

膜脂自身能够以比蛋白质和核酸更大量的二级结构排列。生物膜的典型脂双层只是这些二级构型中的一种。关于活细胞中其它二级结构的多度和作用了解的很少。这些结构的一种功能在本发明人先前为增加G-蛋白与膜的结合亲和力的工作(EscribáPV，Ozaita A，Ribas C，Miralles A，Fodor E，Farkas和García-Sevilla JA；1997 Proceeding of the NationalAcademy of Science of USA 94，11375-11380)中描述。

膜结构的概念超出在有些现有技术的专利中(WO 87/04926和WO80/11286)所描述的范围，在这些专利中只提及膜的流动性，而该概念延伸至广泛得多的领域：膜结构。我们专利包含的分子作用于从片层结构到六角结构的转换或过渡(图1)。

研究现有技术，在现有技术中没有其它与2-羟基油酸或类似化合物有关的应用，所述2-羟基油酸或类似化合物在癌症治疗，心血管疾病和/或控制体重的领域中特别有价值。

只描述食品(GB 2140668，EP 0611568和WO 02/0042)或来自M.cryophilus的提取物(WO 89/11286)，其由各种化合物的复杂混合物组成，所述化合物包括本发明所述中的一些，如脂肪酸，特别是例如油酸和棕榈酸，和这些混合物在治疗动脉性高血压，控制肥胖症或作为抗肿瘤剂中的应用，但未将所述疗效中的具体作用归因于本发明考虑的混合物组分中的任何一种。仅WO 02/051406和WO 94/01100描述某些脂肪酸(C₁₄-C₂₀)在治疗前列腺癌中的应用，其不是本发明的目的，排除当使用现有技术描述的所述脂肪酸的情形。

发明目的

本发明的目的为发现2-羟基油酸及类似化合物的新应用，其与现有技术中所述的那些无关。

本发明的第一个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为抗肿瘤剂的活性。

本发明的第二个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为降血压剂的活性。

本发明的第三个目的是显示2-羟基油酸和它的类似物具有作为引起体重减轻的药剂的活性。