[发明专利]海绵核苷作为镇痛剂的用途

说明书

本申请是申请号为200380105507.3、申请日为2003年12月9日、发明名称为“海绵核苷(2-甲氧腺苷)在治疗疼痛，特别是痛觉过敏中的用途”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种镇痛剂并且涉及使用该镇痛剂预防、治疗或改善疼痛的方法。

背景技术

疼痛有两种组元，各自涉及感觉神经元的激活。当感觉神经元被刺激，例如作为皮肤上的加热或压力的结果时，第一种组元是早期或即时期。第二种组元是使先前受损伤的组织受神经支配的感觉机制增加的敏感性的结果。这第二种组元被称为痛觉过敏(hyperlagesia)，并涉及由组织损伤引起的慢性疼痛的所有形式，但不涉及疼痛知觉的早期或即时期。

因此，痛觉过敏是一种由组织损伤引起的升高的疼痛知觉的状况。这种状况是神经系统的自然反应，该神经系统显然被设计促使受损伤的个体保护受损害的组织，给组织修复发生以时间。有两种已知的这种状况的潜在原因，即感觉神经元活性的增加和发生于脊髓中的感受伤害信息的神经元处理的变化。在慢性炎症(例如类风湿性关节炎)的状况中和当感觉神经损伤发生时(即神经病性疼痛)，痛觉过敏可被衰弱。

已知两大类镇痛剂：(i)非甾族抗炎药物(NSAIDs)和有关的COX-2抑制剂；以及(ii)基于吗啡的阿片剂。两类镇痛剂在控制正常即时疼痛，或感受伤害疼痛中都是有效的。然而，他们对抗一些类型的痛觉过敏，例如神经病性疼痛则较少有效。因为由施用这些化合物引起的副作用，以及患者可能对它们上瘾的可能性，许多医师不愿意以影响神经病性疼痛所需要的高剂量开阿片剂处方。NSAIDs比阿片剂作用弱许多，因此需要甚至更高剂量的这些化合物。然而，这是不受欢迎的，因为这些化合物引起胃肠道的刺激。

已知腺苷A1受体激动剂起强力镇痛剂的作用(Sawynok，Eur JPharmacol.(1998)347，1-11)，以及已知腺苷A2A受体激动剂起抗炎剂的作用。然而，一般排除了基于腺苷的疗法的开发，因为它们有不可接受的副作用。选择性A1受体激动剂引起心动过缓，以及A2A受体激动剂引起普遍的血管舒张，随之发生低血压和心动过速。

因此，存在提供镇痛剂的需要，该镇痛剂足够强效以控制神经病性综合征、炎性综合征和其它痛觉过敏综合征中的疼痛知觉，并且没有严重的副作用或使患者对它们成瘾。

海绵核苷为一种化合物，1945年首先从热带海洋海绵Cryptotethiacrpta中将它分离出来(Bergmann和Feeney，J.Org.Chem.(1951)16，981，Ibid(1956)21，226)。海绵核苷为第一种在自然界中发现的甲氧嘌呤，并且也被称为2-甲氧腺苷，或9H-嘌呤-6-胺，9-α-D-阿糖呋喃-2-甲氧基。

Bartlett等描述了海绵核苷的第一种生物学活性(J.Med.Chem.(1981)24，947-954)，他显示这种化合物在大鼠中具有肌肉松弛、低温、低血压和抗炎的活性(通过角叉菜胶诱导的大鼠足水肿的抑制来评价抗炎活性)。

海绵核苷对大鼠腺苷A1和A2A受体的亲和力已被测定。获得的Kd值对A1受体是340nM，对A2A受体是1.4μM(Daly等，Pharmacol.(1993)46，91-100)。在豚鼠中，在分离的心脏制备物中检测了海绵核苷的功效，并且获得的EC50值对腺苷A1和A2A受体分别为10μM和0.7μM(Ueeda等，J Med Chem(1991)34，1334-1339)。在二十世纪九十年代早期，其它的腺苷受体(A2B和A3受体)被克隆，但从未研究海绵核苷在这些受体上的活性。随着越来越多强效和受体选择性新化合物被合成，这种化合物的低效能和差受体选择性导致它很大程度上被忽视。

发明内容

令人惊奇地发现，海绵核苷当被给予哺乳动物时，在增加的疼痛敏感性的状况(例如神经病性和炎性痛觉过敏)中引起显著的疼痛减轻，不引起对使用嘌呤受体激活剂预期的显著副作用。

根据本发明，提供了海绵核苷在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途。

在本说明书中使用术语“海绵核苷”以包括海绵核苷游离碱，或海绵核苷的药学上可接受的盐。

根据本发明的海绵核苷的用途，特别地涉及除如上所述疼痛的早期或即时期以外的疼痛的预防、治疗或改善，并且尤其涉及痛觉过敏的预防、治疗或改善。

根据本发明，还提供了一种预防、治疗或改善疼痛(特别是痛觉过敏)的方法，该方法包括对需要这样的预防、治疗或改善的受试者施用海绵核苷。