[发明专利]4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分

说明书

技术领域

本发明提供了一种伊伐布雷定的重要中间体4，5-二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基)-苯并环丁烷(II式)混旋体的拆分方法，得到伊伐布雷 定中间体(1S)-4，5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(I 式)。

根据本发明的方法制备获得的式(I)化合物可用于合成伊伐布 雷定。

背景技术

伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐、特别是其盐酸盐， 具有非常有价值的药理和治疗性能，尤其是减缓心率的性能，使这些 化合物可用于治疗或预防心肌局部缺血的各种临床表现，如心绞痛、 心肌梗塞和伴发的节律紊乱，而且也可用于治疗或预防各种涉及节律 紊乱特别是室上性节律紊乱的病状。伊伐布雷定是治疗心肌局部缺血如 心绞痛等有效药物。

美国专利说明书US5296482描述了详细的伊伐布雷定的合成路线， 该专利说明书描述了(II)式混旋体的拆分方法，利用樟脑磺酸对(II) 式混旋体进行拆分，从而生成(I)式化合物。但是该拆分方法所得到 的结果远远不能让人满意，首先是该拆分方法具有收率非常低的缺陷， 使用樟脑磺酸拆分仅以4-5％的产率得到上述(I)式化合物，这就导致 反应总收率只有2-3％。这样低的产率必然导致生产的高成本和低效率。 另一方面，由于拆分剂的低选择性，使得拆分产物的ee值较低，产物 需经过多次重结晶步骤才能完成拆分过程，拆分工艺操作繁琐，不适 合于工业化生产，最终产物的手性纯度也不能令人满意。

鉴于伊伐布雷定及其盐的药用价值，寻找有效的工业方法，高效 高收率的通过拆分得到高手性纯度的上述S构型的(I)式中间体化合 物是十分必要的。

发明内容

本发明人经广泛深入地研究后发现，对于常用的酸性拆分剂，除 了R-樟脑磺酸对(II)式混旋体的拆分有一定的选择性外，各种拆分 剂对(II)式混旋体的拆分基本上是无效的；有的不能和(II)式混 旋体在各种溶剂中有效地生成结晶沉淀，如L-酒石酸，R-扁桃酸等； 有的虽然能够和(II)式混旋体在溶剂中生成结晶沉淀，却并无拆分选 择性，沉淀仍是混旋体；如N-乙酰-L-谷氨酸，L-亮氨酸等。

本发明人经广泛深入地研究后出乎意外地发现，在所试验的大量 常用酸性拆分剂中，只有经苯甲酰基或取代苯甲酰基双酰化保护的手 性酒石酸如二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯甲酰-D-酒石酸 (D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对甲苯甲酰-D-酒 石酸(D-DTTA)可使(S)-构型的胺和(R)-构型的胺得到有效的分 离。

本发明涉及一种伊伐布雷定的重要中间体4，5-二甲氧基-1-(甲 基氨基甲基)-苯并环丁烷(II)(中间体胺，混旋体)的拆分方法， 所述方法包括利用拆分剂与所述中间体在醇类溶剂或醇类水溶液中成 盐析晶拆分步骤，所述拆分剂为二苯甲酰-L-酒石酸(L-DBTA)、二苯 甲酰-D-酒石酸(D-DBTA)、二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)或二对 甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)，进一步优选为二对甲苯甲酰-L-酒石酸 或二对甲苯甲酰-D-酒石酸，其中所得到的目标产物结构为(I)式所 示的(1S)-4，5-二甲基氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷。

进一步，本发明涉及的拆分方法包括在成盐析晶后的重结晶步骤。 本发明方法中所使用的拆分剂二对甲苯甲酰-L-酒石酸(L-DTTA)和二 对甲苯甲酰-D-酒石酸(D-DTTA)单独使用或联合使用。具体地说，本 发明涉及拆分II式混旋体的方法。本发明解决的问题是通过使用二对 甲苯甲酰-L-酒石酸拆分，以优异的产率得到药学上可接受的光学纯的 上述S构型的(I)式。该方法的特征在于，将(II)式的混旋体，添 加手性拆分剂酸在特定的溶剂中生成相应的盐，选择性地析出我们希 望得到的手性中间体胺的盐的结晶。

本发明人所述的(II)式混旋体的拆分过程，指的是由(II)式 混旋体和手性拆分剂酸成盐析晶、重结晶精制、游离萃取得到(I)式 中间体胺的整个过程，必要的话，也包括将(I)式化合物和适当的 酸成盐得到适合于作为合成伊伐布雷定的合成中间体的加成盐的过 程。研究使用的(II)式混旋体按照美国专利说明书US5296482描述的 方法制备而得到。