[发明专利]泵阿米德衍生物、其制备方法与在治疗癌中的用途

说明书

本申请为2004年10月8日提交的、发明名称为“泵阿米德衍生物、其制备方法与在治疗癌中的用途”的PCT申请PCT/EP2004/011244的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2006年4月18日，申请号为200480030646.9。

技术领域

本申请涉及药学领域。更具体而言，本发明涉及泵阿米德衍生物、其制备方法与在治疗癌中的用途。

背景技术

癌是人类和动物所患的疾病之一，这种疾病大部分是致命的，是由内源细胞不可控制生长所引起的。癌是用于描述形成的恶性肿瘤(malignomas)和瘤(肿瘤或癌)或白血球细胞恶性变性和受扰成熟(白血病、血癌)而采用的术语。癌细胞或肿瘤细胞是由内源细胞发生转化产生的。癌细胞的恶性是通过其生长的自主性表现的，即这种细胞以一种不受抑制并且与器官结构不相配的方式生长，并且还以一种浸润方式生长，由此会导致组织破坏。肿瘤细胞通过血液或淋巴传播后，在距肿瘤一定距离的地方形成散布区(转移灶)，这是恶性肿瘤出现的确定信号。癌是引起人死亡的最普遍的原因之一，因此，人类特别需要一些能够消除或治疗恶性变性的方法和手段。

除采用外科手术进行切除的根本性治疗(如果可能的话)外，其它可以用于治疗恶性肿瘤的手段包括使用X-射线、α-射线、β-射线和γ-射线进行放射性治疗，还包括免疫疗法和化疗。目前，免疫疗法的应用非常有限。肿瘤化疗是指通常在局部手术治疗或辐照之后，服用细胞毒药物(细胞生长抑制剂)来治疗仍存在的肿瘤和肿瘤细胞。这些药物可以特异性地干扰细胞分裂的某些过程，也就是说机体内存在高比例分裂细胞的组织，例如快速生长的肿瘤组织，这些组织可以更敏感地作出反应。使用的细胞生长抑制剂是烷基化化合物(例如环磷酰胺)、抗代谢药(例如甲氨蝶呤)、生物碱(例如长春新碱)，以及抗生素(例如柔红霉素和阿霉素)。但是，所有这些药物均具有大量的副作用的严重缺陷，以致它们仅仅能延缓而不能防止患者死亡。另外，变性(癌)细胞对所用药物产生了抗性；导致目前使用的药物不再有任何的细胞生长抑制作用，同时由于它们具有副作用导致对患者产生毒性。此外人们还发现，多种细胞生长抑制剂结合或顺序使用达到的效果超过单个细胞生长抑制剂(单一疗法)使用达到的效果，因此，采用多种化疗药进行治疗时，所产生的严重的副作用可能并不是加成性的。基于所有这些理由，人们迫切需要新的化疗药，也正因为如此在世界范围内人们正在积极寻找这样的化疗药。

泵阿米德类(bengamides)的第一类实例是在己内酰胺环上十二烷酰基-取代的泵阿米德A和B，它们是从海绵(sea sponge)Jaspis cf. Coriacea(Coppatiidae科，Choristida B Astrophorida目)分离得到的(Adamczewski等人，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1986，51，4497-4498)，并且据报道它们对真核细胞、线虫和细菌是有生物毒性的。

人们已经证明，下式泵阿米德E

及其N-甲基化衍生物泵阿米德F是具有抗肿瘤活性的泵阿米德衍生物的实例。泵阿米德E是通过在细胞周期的G1/S限制位点和G2/M期使细胞分裂停止而抑制细胞增殖的。泵阿米德B衍生物可以抑制MDA-MB-435乳腺癌细胞增殖(Kinder等人，《J.Med.Chem.》2001，44，3692-3699)。

已知泵阿米德衍生物一个共同特征为它们是从Jaspis sp.或Pachastrissa sp.属的海绵分离得到的(Thale等人，《有机化学杂志》2001，66，1733-1741)。

发明内容

现在已发现，微生物菌株变绿粘球菌(Myxococcus virescens)ST200611(DSM 15898)能生成新的泵阿米德衍生物，它们在低浓度下抑制细胞增殖，因此适用于治疗和/或预防癌疾病。

因此，本发明涉及一种下式(I)化合物或式(I)化合物在生理学上可耐受的盐：

式中：

R₁是H或(C₁-C₆)-烷基，

R₂是H或OH，以及

R₃是H或-C(＝O)-(C₁-C₆)-烷基。

彼此独自地，R₁优选是H或甲基，而R₃优选是H。

优选本发明涉及如下定义的式(I)化合物，其中：