[发明专利]含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物

说明书

1、技术领域

本发明涉及含有吡咯烷并哌嗪鎓的头孢衍生物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药技术领域。

2、背景技术

头孢菌素自20世纪40年代问世以来，发展很快，根据其研发的年代，抗菌谱、抗菌特点、药动学特点和对β-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性，可将其分为一、二、三、四代，各代正在进一步发展和更新中。

目前的第三、四代头孢的大部分化合物在其7位具有2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基或者2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基(或取代的羟基)亚氨基乙酰氨基；第三代的头孢他啶和第四代的头孢化合物3位都含有一个四价氨结构，例如单环吡啶鎓基或者稠环吡啶鎓基，在其环上有一个或者多个取代基或者没有取代基。目前已上市的四代头孢类抗生素包括盐酸头孢吡肟、硫酸头孢噻利、盐酸头孢唑兰、硫酸头孢匹罗，3位侧链均通过亚甲基连有含有氮鎓离子的杂环。这些化合物可用于抗大肠杆菌属的某些细菌、柠檬酸杆菌属的某些细菌和大多数属于变形杆菌属的细菌，还可以对抗葡萄球菌属和链球菌属的某些细菌，具有优良的活性。

抗生素的广泛和无选择的使用，导致了对这些化合物有抗性的细菌菌株数目的急剧增长。尤其是，对具有临床重要性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)已经产生了抗性，使由它们而引起的临床问题难以得到解决。

硫酸头孢匹罗在3位含有N⁺的稠合杂环，它对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广谱抗菌活性，但是对革兰氏阳性菌的抗菌效果并不令人满意，尤其是对临床分离的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)抗菌效果并不理想，因此，具有更广泛的抗菌谱和更强的抗菌活性的头孢菌素类衍生物一直是人们所期望的。

硫酸头孢匹罗

3、发明内容

本发明人对在头孢菌素类母核的3位上亚甲基上连接特定稠合杂环的衍生物进行了广泛研究，结果发现如通式(I)所示的头孢化合物，抗菌活性更高，抗菌谱更广，且耐药性得到显著改善，给临床用药提供了一条新的渠道。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物以及其盐或酯的水合物：

其中：R¹表示氢原子或氨基保护基；

R²表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链炔基，或被C_1-2烷基取代的或未被取代的低级环烷基或苯基；

R³表示氢原子或R⁵表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的低级烷基，n表示0～4的整数；

R⁴表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，硝基，氰基或被卤素原子、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基；

Z表示氮原子或C-R⁶，R⁶表示氢原子或卤素原子。

优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子或磷酰基；

R²表示氢原子，被卤素原子、羧基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基，或低级环烷基；

R³表示氢原子或R⁵表示氢原子，被卤素原子、羟基、羧基取代或未被取代的低级烷基，n表示1～3的整数；

R⁴表示氢原子或被卤素原子、羟基、羧基取代或未被取代的直链或支链的低级烷基；

Z表示氮原子或C-R⁶，R⁶表示氢原子，氯原子或溴原子。

进一步优选的化合物为：

其中：R¹表示氢原子；

R²表示氢原子，甲基，乙基，乙酸基，异丙酸基，异丁酸基，氟代甲基或氟代乙基；

R³表示氢原子或R⁵表示氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基或戊基；

R⁴表示氢原子；