[发明专利]一类葛根素衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成领域，尤其涉及葛根素衍生物的合成。

背景技术

葛根素是由豆科植物野葛(Pueraria lobata(wild.)Ohwi)或甘葛藤(Puerariathomsonii Benth.)的干燥根中提取出的一种黄酮苷，化学名为4′，7-二羟基-8-D-葡萄糖基异黄酮。药理实验表明葛根素具有降低血管阻力，改善脑及冠脉循环，降低心肌耗氧量等作用，对视网膜栓塞、心肌梗塞等疾病有良好的防治作用。但由于其异黄酮结构水溶性和脂溶性都较差，生物利用度低，限制了其生物活性的发挥和临床应用。因此，寻求合适的方法提高葛根素的脂溶性和水溶性，对提高其生物利用度，增强药理活性具有重要意义。大部分药物的疗效是由药物分子与生物受体分子间的相互作用而产生的，因此，药物分子的大小、形状、空间结构及其溶解性能对药效影响很大。所以除了设计新剂型外，还可以通过结构修饰改变其空间构型，以改善葛根素的水溶性和脂溶性，从而增强葛根素的药理活性和药效。

目前关于葛根素结构改造与修饰的研究尚有报道，1999年杨若林等分别选择了对葛根素脂溶性、水溶性有较大影响的基团，用醚化及酰化的方法对葛根素的酚羟基和糖C-6″醇羟基进行了修饰，得到了10个葛根素衍生物。为了进一步研究羟乙基化葛根素的生理活性，2002年候殿杰等用环氧乙烷法对葛根素的酚羟基进行了乙酰基化，随后更多的学者进行了类似的研究。由上可知，葛根素的结构修饰目前主要集中在酚羟基和糖C-6″醇羟基，但反应过程中结合或屏蔽了葛根素的主要官能团-酚羟基，从而降低了物质本身的生物活性。因此，寻求合适的化学修饰方法，得到生理活性更强的新一代葛根素具有重要的意义。

发明内容

本发明目的为提供一种成本较低，操作简单，水溶性和生物学活性高，相对产率较高的一类葛根素衍生物的合成方法。

实现上述发明目的的技术方案如下：

仲胺先和甲醛发生Mannich反应生成Mannich碱，Mannich碱再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成葛根素衍生物。

本发明所用的仲胺为：盐酸二甲胺或二乙胺或吗啉或N-甲基哌嗪或六氢吡啶或四氢吡咯。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明的葛根素衍生物的合成方法不但避免了葛根素的主要官能团-酚羟基被结合或被屏蔽，也为异黄酮类化合物的结构修饰提供了一种新的方法。

2、采用本发明的合成方法制备的6种葛根素衍生物经过药理学试验，表明其对兔眼内组织(脉络膜、视网膜、睫状体、虹膜)的血流量有明显的促进作用。

3、本发明的葛根素衍生物的合成方法操作简单，成本低廉，产率高，易于工业化应用。

附图说明

图1为3′-亚甲基-二甲胺-葛根素的红外光谱图

图2为3′，5′-亚甲基-二乙胺-葛根素的红外光谱图

图3为3′-亚甲基-吗啉-葛根素的红外光谱图

图4为3′-亚甲基-N-甲基哌嗪-葛根素的红外光谱图

图5为3′-亚甲基-六氢吡啶-葛根素的红外光谱图

图6为3′-亚甲基-四氢吡咯-葛根素的红外光谱图

具体实施方式

实施例13′-亚甲基-二甲胺-葛根素的合成

盐酸二甲胺先和甲醛发生Mannich反应生成亚甲基-二亚胺，亚甲基-二亚胺再和葛根素酚羟基邻位发生缩合反应生成3′-亚甲基-二甲胺-葛根素。

(1)二甲胺水溶液的配制

精密称取30g盐酸二甲胺(CH₃)2NH.HCL，然后加入一定量的蒸馏水配制成50-70％的水溶液；

(2)双-(二甲胺)甲烷的合成

在冰浴冷却下，加入5-25ml 37％-40％的甲醛水溶液于100mL的三口圆底烧瓶中，在搅拌的情况下，加入0.25-0.45mol二甲胺水溶液(用滴液漏斗滴加，维持反应温度低于50℃)，滴加完毕，在室温下搅拌15-45分钟，然后加入固体NaOH至溶液形成两相，分出上层，用固体氢氧化钠干燥，放置过滤，常压蒸馏，收集83℃的馏分，其合成路线如下：

(3)3′-亚甲基-二甲胺-葛根素的合成

精确称取0.1-0.25g葛根素精品于100mL三口圆底烧瓶中，加入5-16ml无水吡啶使之溶解，用滴液漏斗滴加0.1-0.25g双-(二甲胺)甲烷，加热回流，TLC跟踪反应，至反应完全约需2-6小时，停止反应后减压蒸除溶剂，所得产物经硅胶柱分离(CH₃Cl-CH₃OH，4∶1)，得到固体结晶(66mg，收率45％)。合成路线如下：