[发明专利]一种抗血栓的化合物、其制备方法和用途有效

专利信息
申请号: 200810097756.7 申请日: 2008-05-27
公开(公告)号: CN101591344A 公开(公告)日: 2009-12-02
发明(设计)人: 岑均达;吴雪松 申请(专利权)人: 连云港恒邦医药科技有限公司
主分类号: C07D495/04 分类号: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
代理公司: 北京戈程知识产权代理有限公司 代理人: 程 伟
地址: 222047江苏省连*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 血栓 化合物 制备 方法 用途
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种抗血栓的药物及其制备方法和药物用途。

背景技术

血栓可使主要脏器发生缺血和梗塞,也可引起水肿和静脉功能不 全,从而引发各种机能障碍。抗血栓药物由抗凝药、抗血小板药和溶 栓药三大类组成,其中抗血小板药一直是人们研究的重点。

已经上市的具有抑制血小板凝聚作用的四氢噻吩并吡啶衍生物有 噻氯匹定(化学名为5-(2-氯苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶)和氯 吡格雷(化学名为(αS)-α-(2-氯苯基)-(α-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 -5)-乙酸甲酯)。另外,普拉格雷(化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰 基邻氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶)在临床三期显示出优于氯 吡格雷的活性、耐受性和安全性,有望成为一个良好的抗血栓药。

发明内容

本发明人以开发具有良好的抑制血小板凝聚作用的化合物为目 的,对四氢噻吩并吡啶衍生物进行了深入的研究,结果发现式(I) 所示的化合物有良好的抑制血小板凝聚的作用。

其中R1是包含1至4个选自N、O或S杂原子的5-或6-元芳杂环; 所述芳杂环任选被选自下述的基团取代:卤素、(C1-4)烷基、(C3-7)环烷 基或(C3-7)环烷基-(C1-4)烷基-,其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可 被卤素或羟基取代;所述芳杂环与任选被1至4个独立选自卤素、(C1-4) 烷基、(C3-7)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-7)环烷氧基、(C1-4)酰氧基、硝基、 氨基或氰基的基团取代的苯环稠合;

R2选自(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-7)环烷氧基;

X是卤素,如氟、氯、溴。

在本发明中,“芳杂环”指“芳香的单环杂环或与苯环稠合的芳香杂 环”,其选自:吡啶、喹啉、异喹啉、吡喃、吡喃酮、哒嗪、嘧啶、吡 嗪、吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、 吲哚、苯并[b]噻吩、苯并[b]呋喃、异吲哚、苯并[c]噻吩、异苯并呋喃、 苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、噁二唑或噻 二唑。

“烷基”指直链或支链的饱和烃基,其选自甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。

“环烷基”指环状的饱和烃基,其选自环丙基、环丁基、环戊基、 环己基或环庚基。

令人惊奇的是,式(I)化合物当R1为芳杂环时比R1为烷基时抗 血栓的效果更好。

本发明所述的式(I)化合物由式(II)化合物或其异构体或盐 与式(III)化合物反应制得,

其中式(II)化合物、式(III)化合物中的R1、R2、X如式(I) 化合物中所定义;

所述方法包括将式(II)化合物溶于有机溶剂中,加入式(III) 化合物,冷却下分批加入氢化钠,使其发生反应,得到目标化合物, 如果有必要可以通过常规方法例如重结晶、柱层析等进一步纯化。

本发明所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、 消旋物、对映异构体可用于制备能预防和治疗血栓和栓塞的药物。

本发明所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、 消旋物、对映异构体在作为上述疾病的治疗或预防药物使用时,可以 将其与适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等混合,以片剂、胶 囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者以注射剂或栓剂等非口 服方式给药。

具体地,本发明涉及一种如式(I)所示的化合物、其药学上可 接受的盐、消旋物、对映异构体或其混合物

其中,

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