[发明专利]一种用于治疗阴道炎的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是包含由酮康唑与克林霉素或其可药用盐或酯联合作为药物活性组分的阴道 制剂及其制备方法。本发明属于化学制药领域。

技术背景  正常情况下，阴道内有需氧菌和厌氧菌寄居，形成一种平衡的生态环境。阴道环境影响着菌 群，菌群也影响阴道环境。一旦阴道菌群失调，就引起阴道炎。阴道炎主要分为细菌性阴道病、滴虫性阴 道炎和念珠菌性阴道炎。

虽然随着微生物检测技术的发展以及各种新型药物的出现，各种阴道炎得到了满意的治疗。但是由于 新的病原微生物以及耐药性的出现，存在各种药物的不良反应，使阴道各种炎症的治疗受到挑战。

通过对临床广泛病例的搜集，并重点针对我国阴道念珠菌病进行了流行病学的调查发现：由于我国在 抗生素使用安全方面介入较晚，直到2005年才由卫生部出台了《抗生素临床治疗原则》，而近十几年，国 家批准的新抗生素、中西药复方抗菌制剂可以说层出不穷，加之不合理用药对临床抗生素的应用造成巨大 的选择性压力。比如有些患者症状稍有好转即停药，不久症状又出现，就再用药治疗一段时间，症状一消 失又停止用药，如此反复用药，使得阴道正常菌群得不到生长，最终导致混合感染、反复感染。通过对大 多数临床基地单位妇科专业的调研结果可以明显得知：目前细菌和念珠菌混合感染的患者日趋增多，这部 分患者长期以来总是外阴瘙痒，症状时轻时重，时发时止，瘙痒严重时坐卧不宁，寝食难安，炎症较重时 易出现排尿痛、性交痛，且久治不愈，给患者生活带来不便，加重精神负担。

那么这部分患者如何才能得到有效的治疗呢？

目前治疗细菌和念珠菌单纯感染的局部制剂临床应用广泛，治疗细菌感染的有克林霉素磷酸酯栓、甲 硝唑栓等，治疗念珠菌的有硝酸咪康唑栓、克霉唑阴道栓/片、制霉菌素阴道片等，但是，对混合型的阴 道炎，目前却缺乏临床疗效良好、使用方便的局部制剂。考虑若同时腔道置入两枚阴道制剂，人体的异物 感强烈，患者依从性下降，而且两种药物同时在一起使用，并未考察两个制剂相互之间主辅料的作用，容 易引起不良反应或安全隐患。若早晚各一枚分开使用，则早晨使用的阴道制剂很容易因站立位受重力作用 而流出体外，导致给药剂量的不准确，更容易因抗生素的不当使用造成耐药菌株产生，同时患者会感觉麻 烦，而且药物的流出也会给患者带来不舒适，显著降低患者依从性。

目前国内临床医生通常使用口服咪唑类抗菌素配合阴道局部用药制剂治疗混合感染性阴道炎，当混合 型感染发作时，临床通常采用局部治疗同时维持量口服治疗，但是，当维持量口服药停用时，会出现复发 或再发。所以，目前的原则是选择抗真菌药物进行低剂量长期维持量的强化治疗，时间至少要半年，以便 给宿主阴道重新建立防御性免疫反应机制。举例：美国预防与疾病控制中心对复发性外阴阴道炎的治疗方 案推荐的口服药就是口服酮康唑100mg/日，共6个月；或氟康唑150mg/周，共6个月；或伊曲康唑100mg/日， 共6个月。可见定期持续给予维持量均需要至少6个月时间。芳乙基环状缩酮类化合物抗生素虽然口服吸收 良好，但是由于其口服吸收所引起的诸多不良反应，尤其是肝毒性问题，大大增加了该药物的临床使用风 险，存在严重的安全隐患。加之，口服药物需要疗程周期太长，而且同时每晚还需要施用局部制剂1枚， 患者的使用依从性也大大降低，一旦中途停药，不仅易导致耐药菌株的产生，也是引起混合感染性阴道炎 再次复发的重要的危险因素。而且对于耐药导致反复感染的患者，目前尚无理想的治疗方案。

正因为此，研制开发新型的复方阴道制剂，降低全身用药所产生的不良反应，并且提高患者应用的依 从性，从而帮助无法得到有效药物医治的患者显得十分迫切、非常必要。

酮康唑属于芳乙基环状缩酮类化合物，是广谱、高效的抗真菌药物，由于其口服吸收良好，一直在临 床作为全身抗真菌药物的一线治疗用药。但是，由于酮康唑口服吸收后，造成的肝脏毒性，在2005年由 卫生部修订的《抗菌素临床应用指导原则》中明确指出其目前已经很少在全身应用。鉴于此种情况，我们 充分考虑到酮康唑口服制剂说明书中“应用于局部治疗无效的慢性、复发性阴道念珠菌病”的适应症，将 其改变给药途径、改变应用剂型，将其定位在局部应用治疗制剂。如此不仅最大程度避免了酮康唑因口服 经过肝脏代谢所可能带来的毒性问题，而且使其药物浓度局部富集、直达病灶，作用迅速、快捷。可见含 酮康唑阴道制剂的研制，使酮康唑在临床中更好地发挥了优势，充分体现了药物制剂学科“根据考虑药物 的药理活性，合理设计使用剂型”的重要原则。