[发明专利]合成氟喹诺酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备氟喹诺酮的方法。

背景技术

氟喹诺酮是由化学合成得到的显示光谱抗菌作用的抗生素。这些化合物抑制局部异构酶II或DNA促旋酶，并由此复制和转录细菌的DNA。

作为氟喹诺酮的例子，特别可以提到洛美沙星(lomefloxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)和培氟沙星(pefloxacin)，它们的结构由下面的式子所表示。

洛美沙星：R_a＝乙基，R_b＝3-甲基-1-哌嗪基(piperazinyl)，R_c＝F；

环丙沙星：R_a＝环丙基，R_b＝1-哌嗪基，R_c＝H；

诺氟沙星：R_a＝乙基，R_b＝1-哌嗪基，R_c＝H；

培氟沙星：R_a＝乙基，R_b＝4-甲基-1-哌嗪基，R_c＝H。

文献(US 4,146,719；FR 2555584；Hiroshi Koga等人，J.Med.Chem.，1980，23，1358-1363；Domagala等人，J.Med.Chem，1991，34，1142-1154)中报导了合成这些化合物的几种方法。这些方法通常包括实施两个步骤，特别包括以下步骤：a)将羧酸脂(3)水解成相应的酸(2)，接着是b)通过基团R_b的前体剂(precursor agent)、特别是哌嗪衍生物，进行卤素原子如Cl或F的亲核取代，由此获得需要的氟喹诺酮(1)(反应式I)。水解和取代这两个化学反应也可以以相反的顺序实施，先是卤素核的亲核取代，然后是酯的水解。

反应式I

步骤b)通常在如吡啶或乙腈的有机溶剂存在下在回流条件下进行，或者还有DMF、任选在如三乙胺的有机碱存在下而实施(Domagala等人，J.Med.Chem，1991，34，1142-1154)。

包括步骤b)的在水中制备氟喹诺酮的方法最近已经在文献(M.SaeedAbaee等人，Heterocyclic Communications，Vol.11，No.5，2005)中报导。然而，该反应伴随着形成大量的位置异构体。此外，必需在很高的温度下加热反应介质几小时。

发明内容

现在已经开发了以有限的步骤制备氟喹诺酮的新方法。特别是，根据此方法，上述的步骤a)和b)有利地以一个单独的步骤来实施。

另外，在水中实施该方法构成了相当可观的经济和生态优势。

最后，该方法能高产率和高纯度地获得各种取代的氟喹诺酮。有利地，根据本发明的方法，可能获得大于90％、甚至大于96％的产率。

因此，本发明涉及制备式(I)化合物或者其水合物或者其酸性或碱性加成盐的方法：

其中，R₁表示选自氢、烷基或NRR′中的基团；

R₂表示氟原子；

R₃、R₄相同或不同，且

-独立地表示氢、烷基、环烷基、羟基、芳烷基，所述烷基、环烷基、芳烷基能被一个或几个羟基、或NRR′任选地取代；

或者

-与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基被选自烷基、羟基、烷氧基、-C(＝O)烷基、NRR′、＝NOR、芳烷基、芳基、杂芳基中的一种或几种基团任选地取代，

所述烷基、芳基和杂芳基能被选自烷基、卤素、全氟烷基、烷氧基、NRR′中的一种或几种基团任选取代；

R₅表示选自氢、烷基、环烷基、芳基、NR(CHO)或NRR′中的基团，所述烷基和芳基能被选自卤素或羟基中的一种或几种基团任选地取代；

X表示CR₈基团或氮原子；

R₈表示选自氢、卤素、烷基或烷氧基中的基团，或者R₈与R₅形成杂环基，该杂环基被一个或几个烷基任选取代；

R、R′相同或不同，独立地表示氢或烷基；

所述方法包括：

i)使式(II)化合物与式R₃R₄NH的胺在水中反应，

其中，