[发明专利]利福平原料的精制方法及由其制备的利福平溶液

说明书

技术领域

本发明涉及医药生产领域，特别是涉及一种抗结核药物—利福平原料的精制方法及由其制备的利福平溶液。

背景技术

19-20世纪初，结核病给人类带来了巨大的灾难。之后，随着医学的进步，结核病的发病率已降到较低水平。然而进入20世纪后期，结核病疫情卷土重来，成为威胁力极高的慢性传染病之一。进入21世纪后，区域性结核病疫情的死灰复燃，又一次给人们敲响了警钟。据资料介绍：全球每年新发现结核病患者约1000万人，我国是世界上22个结核病高负担的国家之一，由于人口众多，其感染者居世界第2位。

目前，常用的抗结核药品由杭生素、合成药和中药三大类组成，其中有20多种西药为国家基本治疗用药，一线治疗药物主要是异烟肼、利福平、链霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利福霉素类等。

利福平也称甲哌利福霉素，是半合成利福霉素的衍生物，为利福霉素类半合成广谱抗菌药，对多种病原微生物有抗菌活性。对结核杆菌有高度敏感性，对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌等)在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用；对需氧革兰阳性菌具良好抗菌作用，包括葡萄球菌产酶株及甲氧西林耐药株、肺炎链球菌、其他链球菌属、肠球菌属、李斯特菌属、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、白喉杆菌、厌氧球菌等；对需氧革兰阴性菌如脑膜炎奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌亦具高度抗菌活性。利福平对军团菌属作用亦良好，对沙眼衣原体、性病淋巴肉芽肿及鹦鹉热等病原体均具抑制作用。利福平与依赖DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。

利福平作为防治结核病的一线用药，是目前临床用量最大的品种之一。目前上市的利福平制剂包括利福平片剂、利福平胶囊、注射用利福平粉针、利福平注射剂等。

在各种制剂的生产过程中，原料的纯度直接关系到制剂的质量，也明显影响制剂的稳定性，对利福平注射液尤其明显，利福平原料的纯度直接影响到制剂在灭菌过程和储存过程中的稳定性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种高纯度利福平原料的工业化生产方法。

本发明的另一个目的是提供一种稳定的利福平溶液。

申请人经过大量研究发现，虽然利福平原料在水及其它溶液中稳定性较差，但是在利福平原料的精制过程中适当控制水和其它溶剂的比例，适当加入合适的抗氧剂、酸碱度调节剂等，在溶剂中加热回流，使杂质总量降低并趋于分布合理，用活性炭脱除热源，过滤，析出结晶，低温干燥。单次或多次操作，可取得所需要的高纯度的原料。

根据需要，采用合适的溶剂、加入合适的抗氧剂、酸碱度调节剂，溶解高纯度的利福平原料，即可制得稳定的利福平溶液。

本发明提供的利福平原料的精制方法包括：

(a)取利福平原料粗品加入有机溶媒中，再加入抗氧化剂，以及加入注射用水，混合均匀；

(b)加热是利福平溶解，加入活性炭，加热回流，过滤，收集滤液，结晶，干燥，得精制的利福平原料。

其中，上述步骤(a)中，注射用水使用量为有机溶媒使用量的1-50％。

此外，上述步骤(a)中，加入抗氧化剂以及注射用水混合均匀之后，还可以加入酸碱度调节剂；使用的酸碱度调节剂包括冰乙酸、葡甲胺、氨丁三醇、二乙醇胺中的一种或更多种；酸碱度调节剂的使用量为利福平原料使用量的0-2％重量。

上述使用的有机溶媒包括C1～C5醇类、C3～C8有机酸酯类、C1～C4有机酸类、C2～C8醚类、C3～C8酮类中的一种或其中任意多种的混合物，其中，优选乙醇、丙酮或二者的混合物。

上述步骤(a)中，使用的抗氧化剂为维生素C，抗氧化剂的使用量为利福平原料使用重量的0.2-2％。

本发明还提供了一种利福平溶液，其包含由上述方法制备的利福平原料、有机溶媒、抗氧化剂以及酸碱度调节剂。其中，使用的有机溶媒包括丙二醇、聚乙二醇400中的一种或两种；使用的抗氧化剂包括维生素C、硫代硫酸钠中的一种或两种；使用的酸碱度调节剂包括氢氧化钠、葡甲胺、氨丁三醇中的一种或更多种。

用上述方法制成的利福平溶液中利福平的含量为10mg/ml-125mg/ml。

根据本发明提供的利福平原料的精制方法，可以得到高纯度的利福平原料，其总杂质的含量能达到1％以下，这种高纯度的利福平原料为生产利福平的各种稳定制剂提供了有利的保障。