[发明专利]右旋吲哚布芬及其用于制备药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗血小板的右旋吲哚布芬及其制备方法。

背景技术

心、脑血管疾病是当今世界上威胁人类身体健康的最严重疾病，其发病率已超过肿瘤而跃居第一。血小板聚集引起血栓形成是心脑血管疾病发生的重要原因，发病率和死亡率在中老年人中占相当大的比例，随着对血栓形成过程的了解和对血栓疾病发病机理的研究，人们更注重预防血栓形成和溶栓后或经皮冠状动脉成形术(PICA)后的再梗塞治疗。

吲哚布芬是新一代强效抗血小板聚集药物，它能选择地作用于循环的血小板，阻断血栓形成，通过影响花生四烯酸代谢，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，不改变前列环素血浓度，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常；它可使外周血管病变患者及间歇性跛行患者的微循环参数和行走距离明显改善，在冠状动脉分流术及股动脉分流术后预防再阻塞方面，与阿司匹林加潘生丁作用相当；在血液透析中，它能显著减少透析膜上的血小板沉积物，本品还可预防一过性缺血发作或轻度中风后的继发血栓形成。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。与噻氯匹定比，口服临床疗效无显著差异，但吲哚布芬表现出良好的耐受性。尿毒症病人血液透析前iv吲哚布芬与安慰剂比较，产生显著性差异的效果，而且透析前后血小板数量无变化。

目前应用的吲哚布芬为外消旋体，其单一右旋光学异构体的制备及药用价值还未受到重视，其化学名称为：S-(+)-4-[1，3-二氢-1-氧代-(2H)-异吲哚-2-基]-α-乙基苯乙酸，如式I所示：

发明内容

本发明提供一种式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括使用手性碱类化合物作为拆分试剂制备得到。

本发明的另一个方面提供一种式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐以及一种或多种药用载体或赋形剂的药用组合物。本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，其中最优选的口服剂型包括颗粒剂、片剂、胶囊剂。最优选的注射剂型包括注射液、输液、冻干粉。

本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的制剂可含有本发明的化合物10～1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

光学纯的吲哚布芬光学异构体可以通过吲哚布芬的拆分得到，可选用的拆分试剂主要是具有手性碳的碱类化合物，包括天然的生物碱和萜类化合物、人工合成的胺类化合物。生物碱包括奎尼丁、奎宁、辛可尼定、马钱子碱等，萜类化合物包括(+)-3-氨甲基蒎烷、松香烯胺、endo-冰片胺等，人工合成的胺类化合物包括(S)-(-)-α-苯乙胺、(S)-(-)-α-萘乙胺、(S)-N-苄基-α-苯乙胺等。

本发明的另一个方面涉及式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐用于制备抗血小板药物的用途。式I所示的右旋吲哚布芬或其药学上可接受的盐可用于动脉硬化所致的缺血性心、脑血管和周围血管疾病，静脉血栓形成、血脂代谢障碍等；也可用于体外循环手术时防止血栓形成。其单位口服或注射剂量为200～400mg，一日2次。可根据具体情况和需要选择适当的给药量和给药方式。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1右旋吲哚布芬的制备

在1L反应瓶中加入50克吲哚布芬、21.5克(S)-(-)-α-苯乙胺、500ml乙醇，加热使其完全溶解，室温静置过夜析晶，过滤，乙醇洗涤，所得固体用乙醇重结晶两次，然后用2N盐酸处理，过滤，水洗，得到11.8克右旋吲哚布芬。[α]_D＝+82.3°(C＝1.0，DMF)，mp196-198℃。

实施例2右旋吲哚布芬的制备

在1L反应瓶中加入50克吲哚布芬、30.4克(S)-(-)-α-萘乙胺、500ml乙醇，加热使其完全溶解，室温静置过夜析晶，过滤，乙醇洗涤，所得固体用乙醇重结晶两次，然后用2N盐酸处理，过滤，水洗，得到11.4克右旋吲哚布芬。[α]_D＝+81.9°(C＝1.0，DMF)，mp196-198℃。

实施例3右旋吲哚布芬片剂的制备