[发明专利]具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物，还涉及该小分子化合物在制备干细胞增殖促进剂及用于制备促进干细胞增殖的药物中的用途。本发明还涉及该小分子化合物在制备治疗细胞丢失或损伤性疾病的药物中的用途。属于医药领域。

背景技术

干细胞是一种具有自我更新能力和多向分化潜能的原始细胞，在特定条件下，还可以增殖并定向分化成不同的功能细胞。因此干细胞的研究对生命体各个组织器官的更新及损伤修复，起着非常重要的作用，成为许多无法治愈的疾病，特别是细胞及组织缺失或损伤性疾病的唯一希望。干细胞包括胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞由于伦理问题，使其应用受到极大的限制；而成体干细胞由于可以分化为功能细胞和组织，为干细胞的广泛应用提供了基础；为研究哺乳动物早期发育提供了很好的体外模型；为许多疾病的细胞替代疗法提供了新的细胞来源；也标志着现代生物学的发展和新药物的研发进入了新的时代。因此，成体干细胞成为研究的重点。但正常成年哺乳动物的干细胞数量极少且处于静息状态，且分化发育受多种内在机制和微环境因素的影响，使其自行分化难以形成单一独特的细胞类型；在体外则很难长期、大量培养，特别是无血清扩增培养，无法应用于实际治疗。目前为止，只有少量的成体组织干细胞，可在体外实现无血清扩增培养，但需要加入不同的生长因子、信号分子等进行遗传调控。显然，自体及体外定向诱导干细胞的增殖和分化，以产生特定类型的同源细胞群体需要更有效、选择性更强的细胞培养和诱导技术。

许多疾病的根源都可追溯为功能性细胞的丢失或损伤所致，而细胞替代疗法是治疗这些疾病的有效方法，有时甚至是唯一的方法。细胞替代疗法分为：细胞移植和通过药物调节自体干细胞增殖与定向分化。干细胞药物就是指可以通过调节生物体内干细胞的增殖与分化，来防治由于细胞缺失或损伤而引起的疾病的一类治疗和预防药物。近年来发现：生长因子和小分子化合物均可调节生物体内干细胞的增殖与分化；运用干细胞药物来调节自身干细胞的增殖与定向分化潜能，以重建受损的功能细胞，恢复其生物学功能，既解决了成体干细胞的来源困难和胚胎干细胞的伦理困惑问题；也避免了细胞移植的免疫排斥和手术后遗症问题。为细胞丢失或损伤性疾病的防治提供崭新的视点和思路。

例如，中枢神经系统疾病——神经系统退行性或损伤性疾病：包括帕金森氏病(PD)、阿尔采末病(AD)、亨廷顿病(HD)、药物滥用、抑郁症以及脑卒中等，均是由于神经细胞的缺失和损坏而引发的疾病。设法挽救已受损的神经细胞，并同时刺激该神经细胞的再生是理想的治疗策略。目前已有人通过使用神经干细胞移植来尝试修补受损的细胞，但是临床上存在移植用神经干细胞、功能性细胞无法获得的限制，以及细胞移植的免疫排斥和手术后遗症等问题，使人们不得不关注于通过刺激自体神经干细胞增殖与分化，以提供神经细胞进行“自我更新”的可能，进而推动神经干细胞药物的发明。

虽然生长因子或生物活性蛋白可以最为干细胞药物应用，但由于生长因子或生物活性蛋白作为体内的大分子活性物质，不仅介入纵横交错的生理过程，在体内呈现极其复杂的多重调控功能，而且是异源性多肽或蛋白，可以引发免疫反应，价格也很昂贵，很难具有临床治疗和药用价值。小分子化合物则一直是临床疾病治疗药物的主体，而小分子化合物作为干细胞调节药物的潜力也越来越受到人们的重视。

小分子化合物包括合成小分子化合物和天然小分子化合物(主要是指植物提取化合物以及中药的有效成分单体)，相比之下用小分子化合物药物具有以下特点及优势：

a.小分子化合物调节不仅易于给药又易于在生理功能恢复后撤出，对病理和生理过程的调节主动方便。

b.外源性的小分子化合物通常调节作用单一，不像内源性的大分子活性物质一样，介入体内复杂的多重调控系统，而且易引发免疫反应。因而有助于维持正常的机体生理功能。

c.小分子化合物易于人工合成及工业化生产，比内源性的生物活性大分子有更好的药用价值及临床药物治疗价值。

d.特别是天然小分子化合物由于经过了生物(植物体)代谢过程，其生物适应性特别是毒性更优于合成的小分子化合物。

e.小分子化合物由于分子量小，易于通过血脑屏障。

因此寻找特异性调节成体干细胞增殖与分化的小分子化合物不仅是成体干细胞体外增殖与分化的生物学研究热点，还是创新药物——干细胞药物的研究热点。