[发明专利]一种门冬氨酸钾的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学原料的制备方法，具体为门冬氨酸钾的制备方法，属化学领域。

背景技术

门冬氨酸钾是门冬氨酸的钾盐，为电解质补充药。门冬氨酸是体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用，促进能量代谢，是高能磷酸化合物合成分解的催化剂；参与核苷酸生成，是细胞修复和再生的重要物质；可促进胆汁及胆色素的排泄，有排黄、减少肝脂肪、增加肝糖原等作用；促进T淋巴细胞发育分化为成熟T淋巴细胞，有抗病毒和抗肿瘤的作用。同时，门冬氨酸也参加鸟氨酸循环，使NH₃与CO₂生成尿素达到解毒作用。门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾离子进入细胞的载体，使钾离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持心肌收缩力，从而改善心肌收缩功能，并降低耗氧量，因而在缺氧状态下，对心脏具有保护作用。

门冬氨酸钾制剂国外(日本)有门冬氨酸钾注射液、门冬氨酸钾片上市，在临床上可应用于出现下列症状或情况时，使用其进行补钾：

(1)与降压利尿药、肾上腺皮质激素、强心甙、胰岛素、某些抗生素联用时；

(2)低血钾型周期性四肢麻痹；

(3)由心脏病而引起的低血钾；

(4)严重呕吐、腹泻、钾摄取不足以及手术之后。

国内有门冬氨酸钾镁复方注射剂及口服制剂上市，目前均广泛地应用于临床实践中，临床使用情况稳定，应用前景广泛。门冬氨酸钾镁是门冬氨酸钾盐和镁盐组成的混合复盐，能改善心肌收缩功能，并能减低氧消耗，改善心肌细胞的能量代谢。60年代国外应用于治疗各种肝炎、肝硬化和高氨血症均有一定的疗效，70年代末国内应用门冬氨酸钾镁治疗心率失常、心功能不全及急慢性肝炎、高胆红素血症等取得较好效果，90年代在抗肿瘤的抗生素化疗中逐步起着降毒的作用。目前，门冬氨酸钾镁在临床上主要应用于以下方面：

心血管系统：用于治疗或者辅助治疗心率失常、心绞痛、慢性充血性心力衰竭并发室性早搏、急性心肌梗死、高血压、病毒性心肌炎等。

中枢神经系统：用于治疗或者辅助治疗肺性脑病、急性脑梗死、肝性脑病等。

肝脏系统：可联合用药作为慢性乙肝退黄疸有效方法之一。

内分泌系统：联合用药治疗糖尿病性多发性神经病变有良好疗效。

呼吸系统：门冬氨酸钾镁能明显减轻渗出，舒张支气管平滑肌，改善缺氧状况和增加心肺功能，对婴幼儿喘息性疾病有显著疗效。

其他：有效预防和治疗手术麻醉中出现的老年人心率失常。

门冬氨酸钾单方制剂目前国内未有上市，门冬氨酸钾的合成多采用门冬氨酸与钾盐反应的原理，由于门冬氨酸钾易溶于水，门冬氨酸与钾盐反应后产生的反应液粘稠，结晶性很差且吸湿性强，无法用传统工艺制得合格原料，门冬氨酸钾镁复方制剂多采用门冬氨酸与钾盐(如氢氧化钾)和氧化镁投料的生产工艺，该生产工艺在实际生产中易产生质量问题而产生安全性隐患及影响临床应用效果，如投料不准确，不同批次之间质量不均一、不稳定，引入了较大量杂质等，尤其对于注射剂，直接用门冬氨酸与钾盐(如氢氧化钾)和氧化镁投料的生产工艺将无法去除原料引入的杂质，尤其是市场上供应的氢氧化钾含有较大量的杂质，无论是药用级别或CP、AR级别，含量都是≥82％，通常不高于90％。所增加的临床应用不安全因素可能带来严重的后果。

CN 1439629A公开了一种左旋-门冬氨酸钾原料和利用该原料所制制剂及制备方法，其所述的左旋-门冬氨酸钾的制备方法，特征在于取处方量的钾盐于反应罐中，用适量水溶解，再加入适量的甲醇或乙醇，再缓慢地加入处方量的左旋-门冬氨酸，搅拌，用左旋-门冬氨酸或钾盐调节pH 8，过滤，滤液冷却，缓缓加入甲醇或乙醇，搅拌，必要时加入少量左旋-门冬氨酸钾，使析出结晶，离心分离，烘干即得。该方法工艺实际生产中存在制备周期长，效率低，产品收率低等不足，一般收率低于70％，尤其在大生产上。如在CN 1439629A唯一涉及的左旋-门冬氨酸钾原料制备实施例1中，所述的左旋-门冬氨酸钾制备工艺要达到增加收率(如70％)将会增加非常大量的乙醇或甲醇的用量，并势必大大增加生产成本，而大量增加乙醇或甲醇用量将影响实际生产的可行性。

本发明与传统喷雾干燥方法(即钾盐和门冬氨酸的反应液，经喷雾干燥工艺制备得到的干燥粉末)的不同为本发明的方法为溶媒结晶，传统的喷雾干燥工艺可以较高效率得到门冬氨酸钾原料，但其同样存在无法有效去除原料引入的杂质问题，存在产品pH值不稳定，钾、门冬氨酸含量比不稳定，有关物质较高等不足，并直接对制剂产品带来安全隐患。