[发明专利]γ－氨基丁酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及γ-氨基丁酸衍生物、光学异构体或其药学上可接受的药用盐及其在制备神经病理性疼痛、癫痫药物中的用途。

背景技术

神经性疼痛是指由中枢或外周神经系统原发性病变或功能障碍而引起的疼痛综合征。可由外伤或/和疾病致末梢神经、脊髓后根、脊髓及其以上中枢神经某些部位损伤而引发。根据神经损伤的病因、性质和程度不同，在临床上分为中枢神经疼痛和外周神经损伤所致的周围神经疼痛两大类。中枢神经疼痛简称中枢痛，为中枢神经系统的疼痛传导通路发生损害或功能障碍而引起的原发性疼痛，常见于脊髓的创伤或脑血管疾病，多发性硬化症和肿瘤等。周围神经疼痛系外伤、缺血、压迫、感染、炎症、代谢等因素损伤外周神经所致，如幻肢痛，带状疱疹后神经痛，多发性神经炎，糖尿病性周围神经痛等。

神经性疼痛一直是困扰医学界的难题：发病机理尚不清楚，。治疗神经性疼痛的药物和非药物方法很多，但常规的止痛药、阿片类麻醉药物及非甾体抗炎药的治疗效果不佳，只有不超过50％患者疼痛缓解，而且均有不同程度的毒副作用，加上慢性疼痛治疗的长期性，大大限制了这些药物的应用。有关神经性疼痛的外周和中枢敏感性增强的过程非常复杂，单一种类、单一作用模式的药物去逆转这些过程，由此缓解疼痛是不可能的，除非可以逆转在这些”瀑布”事件中的一个关键的步骤。神经性疼痛的病人通常需要多种具有不同作用模式和作用机制的药物联合治疗。目前，大多数治疗神经性疼痛的药物是辅助性镇痛药，如抗癫痫药物和抗抑郁药物，但疗效仍然有限，不能达到理想的治疗效果。

癫痫是由多种原因引起的慢性脑功能障碍临床综合征，是大脑神经细胞群反复超同步放电所引起的发作性、突然性、反复性、短暂性脑神经系统功能紊乱。根据大脑异常放电的部位和扩散的范围不同，其临床发作表现症状各异。临床上可有短暂的运动、感觉、意识、行为、植物神经系统等不同障碍，或兼而有之。脑电图呈痫样放电和实验室检查异样。癫痫具有发作性、复发性和自然缓解性的特点，是一种慢性、反复发作性的脑功能失常性疾患。与神经性疼痛相似，癫痫病的发病机理也很复杂，尚不完全清楚，其治疗也是当今医学急需解决的难题。

发明内容

本发明发现，上市的γ-氨基丁酸衍生物主要有普瑞巴林、加巴喷丁，它们均含有游离的氨基、羧基，将其转化为酯的形式，能够增加亲脂性，增加对血脑屏障的穿透性，提高在脑组织中的分布，减少用药量，降低副反应。同时，可以避免现有γ-氨基丁酸衍生物存放过程中容易产生的内酰胺化杂质，增加药物的稳定性。

本发明提供式I所示的γ-氨基丁酸衍生物、光学异构体或其药学上可接受的药用盐。

其中：R₁＝H，R₂＝CH₂CH(CH₃)₂或R₁，R₂＝环己基；R为碳原子数1～6的烷基、取代烷基或环烷基、含羟基的氨基酸残基，包括丝氨酸残基、苏氨酸残基，可以是D、L或DL构型。

本发明优选的化合物为：

普瑞巴林-L-丝氨酸酯二盐酸盐(I₁)

普瑞巴林-D-丝氨酸酯二盐酸盐(I₂)

普瑞巴林-L-苏氨酸酯二盐酸盐(I₃)

加巴喷丁-L-苏氨酸酯二盐酸盐(I₄)

本发明还提供式I所示的γ-氨基丁酸衍生物、光学异构体或其药学上可接受的药用盐与一种或多种药用载体或赋形剂的药用组合物。本发明的组合物，在制成药剂时可以制成任何可药用的剂型，其中优选片剂和注射剂。

本发明的药物组合物，在制成药剂时，单位剂量的制剂可含有本发明的化合物10-1000mg，其余为药学上可接受的载体。药学上可接受的载体以重量计可以是制剂总重量的0.1-99.9％。

本发明还涉及式I所示的γ-氨基丁酸衍生物、光学异构体或其药学上可接受的药用盐用于制备神经病理性疼痛、癫痫药物的用途。其日用量为150～600mg，分2～3次用，可根据具体情况和需要选择适当的给药量和给药方式。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1  化合物I₁的制备